Les opioïdes soulagent la douleur, mais peut provoquer une insuffisance respiratoire et la mort par surdosage. Les antipsychotiques peuvent aider les gens à faire face aux maladies mentales, mais les spasmes musculaires peuvent être un effet secondaire débilitant. Et si nous pouvions concevoir des médicaments qui conservent leurs caractéristiques souhaitables avec moins d'inconvénients troublants ?

Ron Dror, professeur agrégé d'informatique à Stanford, a dirigé une équipe de recherche internationale dont l'étude - publiée le 2 mai dans La nature – combine des simulations informatiques avec des expériences de laboratoire pour explorer exactement cela. L'équipe s'est concentrée sur les voies moléculaires au sein des cellules qui contrôlent à la fois les bons et les mauvais effets d'environ la moitié de tous les médicaments courants.

Les protéines en question, connus sous le nom de récepteurs couplés aux protéines G ou GPCR, s'asseoir à l'extérieur des cellules, en attente de signaux biochimiques qui indiquent aux cellules comment se comporter. Ces signaux sont normalement des molécules biologiques circulant dans le sang, mais peut également inclure de nombreux médicaments. Lorsqu'un de ces signaux se verrouille sur un GPCR, il déclenche une série de changements moléculaires au sein de la cellule qui contrôlent un large éventail de fonctions - activer ou désactiver les gènes, dire, ou en bloquant l'activité d'autres protéines.

L'article de Nature se concentre spécifiquement sur la relation entre les GPCR et une famille de molécules appelées arrestations, qui font partie des protéines activées par les GPCR. Cette interaction déclenche les effets bénéfiques de nombreux médicaments, mais il en résulte également des effets secondaires néfastes pour les autres.

"Nous voulons le bien sans le mal - des médicaments plus efficaces avec moins d'effets secondaires dangereux, " Dit Dror. " Pour les GPCR, cela se résume souvent à savoir si le médicament provoque ou non le GPCR pour stimuler l'arrestine. »

Danses moléculaires

Les chercheurs savent depuis longtemps que les GPCR ont deux parties - une plus complète, noyau plus rond et un long, queue étroite. L'idée était que la queue est responsable de l'activation de l'arrestine.

L'équipe de Dror a renversé cette hypothèse en développant des modèles informatiques suffisamment sophistiqués pour simuler de nombreuses interactions possibles entre les GPCR et les arrestations. Ces modèles ont montré que les arrêtines peuvent être stimulées soit par le noyau, soit par la queue.

"Cela est vrai même si le noyau et la queue du GPCR se lient à des interfaces complètement différentes sur l'arrestine, " Dror dit, "et le noyau et la queue ensemble peuvent activer encore plus l'arrestation."

L'équipe a confirmé plusieurs résultats informatiques grâce à des expériences réalisées dans le laboratoire de Martha Sommer, biologiste moléculaire à la Charité-Universitätsmedizin Berlin. Sommer avait créé des molécules d'arrestine qui s'illuminent lorsqu'elles changent de forme. Avec ces signaux lumineux, son équipe a mesuré dans quelle mesure le cœur du GPCR, queue, ou les deux ensemble stimulaient l'arrestine.

Molécules d'action

Dror a déclaré que des simulations informatiques comme celles qu'il a faites peuvent aider à guider et à accélérer les expériences biologiques. Les méthodes traditionnelles d'imagerie des structures moléculaires capturent l'équivalent des photographies fixes. Mais les biomolécules comme le GPCR et les arrestations sont des molécules d'action. Ils se plient et se plient lorsqu'ils sont stimulés, et c'est en vertu de leurs interactions dynamiques qu'elles produisent leurs divers effets. Une image fixe ne raconte pas toute l'histoire.

"Avec la simulation, nous pouvons prendre des GPCR et des arrestations et tirer ou pousser certaines parties pour voir ce qui se passe. Vous pouvez réellement voir comment les atomes se déplacent, " dit Dror.

L'équipe pense que le noyau pourrait sélectionner la molécule à stimuler - les arrestations ou l'une des nombreuses autres molécules qu'il peut activer - en adoptant différentes formes. Poussant l'idée un peu plus loin, les résultats suggèrent que les médicaments conçus pour se lier à un GPCR pourraient le viser aux effets souhaités ou bloquer les effets indésirables en influençant la forme de son noyau.

Travail connexe avec le collaborateur de Dror Mark von Zastrow à l'Université de Californie, San Francisco, également publié le 2 mai dans La nature , ont découvert que les GPCR modifient la forme des arrestations afin qu'elles continuent à signaler indépendamment du récepteur - un type de signalisation d'arrestine jamais vu auparavant que von Zastrow a surnommé "kiss-and-run". Ensemble, les résultats suggèrent que les scientifiques pourraient être en mesure d'affiner les médicaments pour qu'ils soient plus sélectifs dans la façon dont ils activent la voie de l'arrestine pour obtenir les effets souhaités.

Dror a souligné que ces études ne concernent qu'une petite pièce du grand puzzle dont la solution pourrait permettre la conception de meilleurs médicaments pour d'innombrables maladies. Il espère que des simulations informatiques complémentaires et des expériences en laboratoire pourront aider à résoudre les problèmes restants.

"Ces comportements sont essentiels aux effets des médicaments, et cela devrait nous aider dans les prochaines phases de notre recherche alors que nous essayons d'en savoir plus sur l'interaction des GPCR et des arrestations et, potentiellement, nouveaux médicaments."