Une équipe de chercheurs du Scripps Research Institute (TSRI) et de Janssen Research &Development (Janssen) a mis au point des molécules peptidiques artificielles qui neutralisent un large éventail de souches de virus de la grippe. Les peptides sont de courtes chaînes d'acides aminés - comme les protéines mais avec des structures plus simples. Ces molécules conçues ont le potentiel d'être développées en médicaments ciblant la grippe, ce qui provoque jusqu'à 500, 000 décès dans le monde chaque année et coûte aux Américains des milliards de dollars en jours de maladie et en perte de productivité.

Les peptides développés bloquent l'infectiosité de la plupart des souches circulantes de virus de la grippe A du groupe 1, dont H5N1, une souche de grippe aviaire qui a causé des centaines d'infections humaines et de décès en Asie, et la souche de grippe porcine H1N1 qui a provoqué une pandémie mondiale en 2009-10.

Les scientifiques ont conçu les peptides pour imiter les régions de préhension du virus de deux "super-anticorps" récemment découverts, connus pour neutraliser pratiquement toutes les souches de grippe A. Les anticorps sont de grosses protéines qui sont coûteuses à produire et doivent être délivrées par injection ou perfusion. Tandis que, "les peptides développés dans l'étude ont le potentiel d'être des médicaments délivrés via des médicaments à base de pilule à l'avenir."

"Fabriquer de petites molécules qui font essentiellement ce que ces plus grosses, largement neutraliser les anticorps est une stratégie vraiment excitante et prometteuse contre la grippe, comme le montrent nos nouveaux résultats, " a déclaré le co-enquêteur principal Ian Wilson, Professeur Hansen de biologie structurale au TSRI.

Le rapport sur les nouveaux peptides est apparu sous la forme d'un article de première version en ligne dans Science le 28 septembre, 2017.

Les deux super-anticorps anti-grippe sur lesquels reposent ces peptides, appelé FI6v3 et CR9114, ont été découverts en 2011 et 2012. Depuis, Le laboratoire de Wilson au TSRI, en partenariat avec Janssen et d'autres laboratoires de biologie structurelle du monde entier, a cartographié à l'échelle atomique comment ces anticorps et d'autres largement neutralisants se lient aux virus de la grippe.

Une équipe de recherche dirigée par David Baker à l'Université de Washington a récemment utilisé ces données de structure d'anticorps pour concevoir de nouvelles protéines, plus petit que les anticorps, qui se lient aux virus de la grippe de la même manière et neutralisent un large éventail de souches de grippe. Le nouvel effort du TSRI en collaboration avec les scientifiques de Janssen visait le développement de molécules non protéiniques encore plus petites qui frapperaient la même région cible sur les virus de la grippe.

Après plusieurs cycles de conception moléculaire et de synthèse, test de liaison virale, et évaluation structurelle au niveau atomique, l'équipe de recherche a développé un ensemble de quatre peptides à structures "cycliques" qui ont bien fonctionné en tant que molécules potentielles de blocage de la grippe.

Les peptides ont montré une affinité de liaison élevée pour un large éventail de virus de la grippe A du groupe 1, ainsi qu'une puissante capacité à neutraliser les infections par ces virus dans les expériences de laboratoire. Les virus de la grippe A du groupe 1 ciblés comprennent H1, H2, Sous-types H5 et H6.

Les peptides ont également incorporé des blocs de construction d'acides aminés qui ne se trouvent pas dans les protéines naturelles, et ça, ainsi que leurs structures cycliques, les a rendus relativement résistants aux enzymes qui peuvent autrement éliminer rapidement les médicaments peptidiques de la circulation sanguine. Le plus optimisé des quatre peptides, nommé P7, a survécu pendant des heures lorsqu'il a été exposé à du plasma sanguin de souris ou humain, ou lorsqu'il est injecté à des souris.

"Ces peptides ont une stabilité semblable à celle d'un médicament et seront de bons candidats pour des tests plus poussés de l'efficacité antivirale dans des modèles animaux, " a déclaré Rameshwar U. Kadam, un associé principal de recherche postdoctorale au laboratoire Wilson qui est co-premier auteur de l'étude avec Jarek Juraszek, Scientifique principal chez Janssen.

Les peptides, comme les anticorps qu'ils sont conçus pour imiter, se lier à un site connu sous le nom de rainure de tige hydrophobe sur la partie inférieure de la protéine d'enveloppe principale du virus de la grippe, l'hémagglutinine. La structure moléculaire de ce site n'a pas tendance à varier beaucoup entre les souches de grippe car elle joue un rôle crucial dans un processus de changement de forme qui permet au virus de pénétrer dans la cellule hôte et de déclencher l'infection. Les évaluations structurelles de Kadam ont révélé que les peptides empêchent ce changement de forme et empêchent ainsi la pénétration de la cellule hôte.

"Une thérapie qui cible le premier stade de l'infection compléterait les médicaments antigrippaux existants qui ciblent les stades ultérieurs de l'infection, " dit Kadam.

Les peptides ne se lient pas à leur cible virale aussi complètement que les anticorps sur lesquels ils sont basés. Sur les virus grippaux A du groupe 2, par exemple, ils n'avaient pas la capacité des anticorps plus volumineux à repousser ou à éviter une molécule de sucre sur l'hémagglutinine qui bloque une partie clé du site cible. Cependant, Kadam a déclaré que d'autres études pourraient produire des peptides ayant une activité contre les souches de grippe A des groupes 1 et 2 et même de la grippe B.

"C'est assez révolutionnaire que nous ayons pu utiliser des informations structurelles sur les anticorps pour fabriquer des molécules beaucoup plus petites qui ont presque la même affinité de liaison et la même étendue de neutralisation contre les virus de la grippe, " dit Kadam.

"Il y a eu du scepticisme sur le terrain quant à la possibilité d'obtenir de si bons résultats avec de si petites molécules, mais cette étude prouve que nous pouvons, ", a déclaré Wilson.