Figure 1 :Les analyses d'ultracentrifugation analytique détectées par fluorescence ont révélé que les antagonistes du TNF formaient différents complexes avec le TNF dans le sérum humain. Crédit :Université d'Osaka
Des chercheurs dirigés par l'Université d'Osaka ont identifié des différences dans la façon dont trois médicaments se lient au facteur de nécrose tumorale, un médiateur clé des maladies inflammatoires. L'équipe a utilisé l'ultracentrifugation analytique de la vitesse de sédimentation pour étudier la liaison médicament-cible dans un environnement physiologique et à des concentrations cliniquement pertinentes. Ils ont révélé des différences entre les trois médicaments dans la taille et la structure des complexes formés, ce qui peut expliquer les différences d'efficacité clinique des médicaments. Cette technique pourrait aider à optimiser la conception future de médicaments.
Le facteur de nécrose tumorale (TNF) est impliqué dans une gamme de maladies inflammatoires, notamment la polyarthrite rhumatoïde et la polyarthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante, et le psoriasis. Plusieurs médicaments ciblant le TNF sont disponibles pour traiter ces affections; cependant, malgré le fait d'agir sur la même cible, leur efficacité clinique et leurs effets secondaires diffèrent.
Maintenant, une équipe dirigée par des chercheurs de l'Université d'Osaka a révélé des différences dans la taille des complexes médicament-TNF formés par trois médicaments anti-TNF, et le rapport des molécules de médicament aux molécules de TNF dans ces complexes. Les chercheurs ont utilisé une technique appelée ultracentrifugation analytique de la vitesse de sédimentation (SV AUC), qui consiste à faire tourner une solution à très grande vitesse et à étudier à quelle vitesse la force centrifuge fait que les molécules se déplacent à travers la solution. A partir de ces informations, l'équipe a pu déterminer la taille et la forme des complexes TNF-médicaments. L'étude a été publiée dans mAbs.
"Des études antérieures ont étudié la liaison du TNF avec des molécules médicamenteuses, ", dit l'auteur principal Elena Krayukhina. "Cependant, les limitations des techniques utilisées ont contraint les chercheurs à étudier ces interactions dans des solutions très simples, ou avec les molécules à des concentrations relativement élevées. En utilisant SV AUC et détection de fluorescence, nous avons pu pour la première fois envisager la formation d'un complexe TNF-médicament dans l'environnement complexe du plasma humain, et à des concentrations qui reflètent les conditions cliniques réelles."
Figure 2 :Données d'ultracentrifugation analytiques brutes représentatives détectées par fluorescence acquises dans le sérum humain (A) et distribution respective du coefficient de sédimentation dérivée de l'analyse des données (B). Crédit :Université d'Osaka
La taille des complexes que les médicaments forment avec leurs cibles est importante car elle affecte la façon dont le corps réagit au médicament. La recherche suggère que les plus gros complexes sont éliminés du corps plus rapidement que les plus petits. Les complexes plus gros sont également plus susceptibles de provoquer le lancement par le corps d'une réponse immunitaire contre le médicament, l'identifier et donc l'attaquer comme une menace extérieure. Cela peut réduire l'efficacité clinique du médicament. Les chercheurs ont découvert que l'un des trois médicaments testés, étanercept, ont formé les plus petits complexes avec le TNF et n'ont pas déclenché de voie de signalisation impliquée dans la réponse immunitaire, contrairement aux deux autres médicaments.
"Ces résultats donnent un aperçu des mécanismes possibles sous-jacents aux différences observées dans l'efficacité clinique et l'innocuité de ces trois médicaments anti-TNF, " auteur correspondant Susumu Uchiyama dit. "Nos résultats indiquent également que SV AUC est un outil précieux pour étudier comment les médicaments se lient à leurs cibles, qui aidera à prédire l'action thérapeutique et à optimiser la conception pharmaceutique à l'avenir. »
