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Chaque année, le cancer tue plus de 500 000 Américains, selon les Centers for Disease Control and Prevention, et il reste la deuxième cause de décès dans le monde. Même si les progrès en matière de détection précoce et de traitements agressifs ont considérablement amélioré les résultats, la montée persistante des tumeurs résistantes aux médicaments continue de contrecarrer même les thérapies les plus sophistiquées.
Tous les cancers, quel que soit leur tissu d’origine, débutent par des mutations génétiques qui compromettent les protections intégrées de la cellule. Normalement, nos cellules s’appuient sur des points de contrôle qui arrêtent le cycle cellulaire lorsque l’ADN est endommagé, sur des mécanismes de relecture qui corrigent les erreurs de réplication et sur la mort cellulaire programmée (apoptose) qui élimine les cellules malsaines. Lorsqu'une ou plusieurs de ces défenses s'affaiblissent, les erreurs s'accumulent, permettant une prolifération incontrôlée et l'émergence progressive de clones malins.
La plupart des agents chimiothérapeutiques exploitent le fait que les cellules cancéreuses se divisent beaucoup plus rapidement que les tissus normaux. Ils interfèrent avec la synthèse de l’ADN, perturbent les fuseaux mitotiques ou coupent l’apport sanguin à la tumeur, forçant les cellules à l’apoptose ou à la sénescence. Parce qu’un seul médicament élimine rarement toutes les voies vulnérables, les oncologues combinent régulièrement des agents pour attaquer simultanément plusieurs cibles. Cependant, une mutation qui détourne une voie bloquée peut rendre inutile un médicament par ailleurs efficace, déclenchant l'évolution d'une résistance.
La recherche montre désormais que certaines tumeurs agressives acquièrent la capacité remarquable de modifier leur identité cellulaire, « se cachant ainsi à la vue de tous ». Une étude historique réalisée en 2018 dans Developmental Cell a examiné des milliers d’échantillons de cancer du poumon à petites cellules (SCLC), un sous-type particulièrement chimiorésistant, et a révélé une perte frappante du facteur de transcription NKX2-1. Sans ce gène, les cellules tumorales perdent leurs caractéristiques spécifiques aux poumons et adoptent à la place des caractéristiques semblables à celles de l'estomac, sécrétant même des enzymes digestives.
Cette plasticité phénotypique fournit un mécanisme furtif :lorsque les cliniciens administrent une chimiothérapie spécifique au cancer du poumon, les cellules ressemblant à l'estomac de la tumeur échappent aux médicaments conçus pour cibler les voies pulmonaires, entretenant ainsi la croissance et la résistance.
Reconnaître que le cancer peut se faire passer pour un type de tissu différent ouvre une nouvelle frontière dans la conception thérapeutique. Si nous parvenons à identifier les commutateurs génétiques qui permettent ce déguisement, nous pourrions développer des médicaments qui verrouillent les cellules dans leur identité d'origine ou ciblent directement les voies aberrantes qu'elles exploitent. Les questions en suspens, telles que celles de savoir si d'autres cancers utilisent des stratégies similaires, quels gènes orchestrent le changement et à quelle vitesse ces nouveaux phénotypes peuvent muter davantage, font l'objet de recherches en cours. Chaque réponse nous rapproche de thérapies qui ne laissent aucune place au caméléon du cancer.