Des chercheurs de l'Université de Würzburg ont découvert une nouvelle fonction de l'oncoprotéine MYCN :elle aide non seulement les cellules cancéreuses à se renforcer, mais les rend également plus résistantes aux médicaments. L'étude est publiée dans Molecular Cell .
Les oncoprotéines sont en réalité vitales à la survie humaine :des milliers d’entre elles dans notre corps assurent la croissance et la division des cellules. Ils aident à guérir les blessures, à réparer les dommages génétiques et à renforcer notre système immunitaire. Mais lorsque les oncoprotéines cessent de fonctionner correctement, les choses peuvent devenir dangereuses :elles provoquent une croissance cellulaire incontrôlée et des tumeurs. L'oncoprotéine MYCN, par exemple, est à l'origine de nombreux cancers et tumeurs agressifs qui touchent particulièrement les enfants.
"Les protéines MYCN régulent la production d'ARN messager (ARNm) dans le noyau cellulaire et donc la production de protéines qui favorisent la croissance cellulaire", explique Martin Eilers, chef du département de biochimie et de biologie moléculaire de l'université de Würzburg (JMU). Allemagne. "Si ce processus devient incontrôlable, il peut conduire à une croissance excessive, au développement de mutations et finalement à un cancer."
Avec son équipe, Eilers a découvert une deuxième fonction du MYCN en plus de la régulation de la production d'ARNm. Semblable à un capteur de danger, MYCN peut avertir une cellule cancéreuse en cas de problèmes de maturation de l'ARNm. Cela déclenche alors les mécanismes internes d'autoprotection de la cellule, comme l'activation de la réparation cellulaire ou la production de molécules protectrices.
"MYCN est donc non seulement responsable de la croissance rapide d'une cellule cancéreuse, mais il la rend également plus résistante aux facteurs de stress externes, par exemple aux médicaments que nous souhaitons utiliser pour guérir le cancer", explique le biochimiste.
Voici comment cela fonctionne :contrairement à ce qui était connu auparavant, les protéines MYCN se lient également directement à l'ARNm et existent dans la cellule sous forme liée à l'ADN ou à l'ARNm. Si la maturation de l’ARNm est perturbée, ils passent de la forme liée à l’ADN à la forme liée à l’ARNm. Cet interrupteur déclenche alors la protection des cellules.
"Cette découverte remet en question un modèle qui existe depuis des décennies pour l'un des groupes d'oncogènes les plus importants", explique Dimitrios Papadopoulos, chercheur postdoctoral dans l'équipe d'Eilers. "Mécaniquement, cela explique de nombreuses propriétés biochimiques du MYCN qui n'étaient pas comprises auparavant. Par exemple, elles expliquent le rôle des sous-sections de la protéine MYCN qui étaient connues pour être importantes pour la fonction du MYCN, mais pas pourquoi."
Dans le cadre de plusieurs collaborations nationales et internationales, le groupe de recherche d'Eiler travaille au développement de médicaments capables de cibler MYCN en induisant la dégradation de ces protéines dans les cellules cancéreuses. Des chercheurs du Massachusetts Institute of Technology (MIT) et de l'Institut de biologie moléculaire de Mayence y participent.
"Dans la recherche de ces médicaments, connus sous le nom de PROTAC, il est crucial de savoir exactement comment fonctionne MYCN et de comprendre avec quels partenaires la protéine interagit", explique Papadopoulos.
« PROTAC signifie « protéolyse ciblant la chimère » et fait référence à de nouveaux médicaments capables d'induire spécifiquement la dégradation des oncoprotéines. La prochaine étape consistera à développer des médicaments ciblés qui attaquent les complexes d'ARNm de MYCN. Nous souhaitons également comprendre la fonction exacte de ces composés. "
Plus d'informations : Dimitrios Papadopoulos et al, L'oncoprotéine MYCN est un facteur accessoire de liaison à l'ARN du complexe de ciblage des exosomes nucléaires, Molecular Cell (2024). DOI :10.1016/j.molcel.2024.04.007
Informations sur le journal : Cellule moléculaire
Fourni par Julius-Maximilians-Universität Würzburg
