Grâce aux nouveaux vaccins à ARN, nous, les humains, avons pu nous protéger incroyablement rapidement contre les nouveaux virus comme le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19. Ces vaccins insèrent un morceau de matériel génétique éphémère dans les cellules du corps, qui lisent ensuite son code et produisent une protéine spécifique - dans ce cas, des "pointes" révélatrices qui cloutent l'extérieur du coronavirus - préparant le système immunitaire à combattre les futurs envahisseurs .

La technique est efficace et prometteuse pour toutes sortes de thérapies, déclare Eerik Kaseniit, Ph.D. étudiant en bioingénierie à Stanford. Pour le moment, cependant, ces types de thérapies à base d'ARN ne peuvent pas se concentrer sur des cellules spécifiques. Une fois injectés dans le corps, ils fabriquent sans discernement la protéine codée dans chaque cellule dans laquelle ils pénètrent. Si vous souhaitez les utiliser pour traiter un seul type de cellule, comme celles à l'intérieur d'une tumeur cancéreuse, vous aurez besoin de quelque chose de plus précis.

Kaseniit et son conseiller, le professeur adjoint de génie chimique Xiaojing Gao, ont peut-être trouvé un moyen de rendre cela possible. Ils ont créé un nouvel outil appelé "capteur" d'ARN - un brin d'ARN fabriqué en laboratoire qui ne révèle son contenu que lorsqu'il pénètre dans des tissus particuliers du corps. La méthode est si précise qu'elle peut cibler à la fois les types de cellules et les états cellulaires, s'activant uniquement lorsque sa cellule cible crée un certain ARN, explique Gao. Le duo a publié ses découvertes le 5 octobre dans la revue Nature Biotechnology .

"Pour la première fois, vous pouvez directement faire en sorte que seules les cellules d'intérêt produisent une protéine dans des circonstances très spécifiques", ajoute Gao. "Ce genre de précision n'était tout simplement pas possible auparavant." La protéine produite pourrait être un antigène - une substance étrangère qui déclenche une réponse immunitaire - comme dans le cas des vaccins, une enzyme qui restaure la fonction d'une cellule brisée, une protéine fluorescente qui peut être utilisée pour suivre des cellules spécifiques dans une étude de recherche, ou une protéine qui déclenche la mort cellulaire pour éliminer les cellules pathogènes ou autrement indésirables, entre autres possibilités.

Tirer parti du système immunitaire

Le nouveau système de la paire, baptisé RADAR, est essentiellement composé de deux sections :une région "capteur" qui se verrouille sur des ARN spécifiques dans le corps, et une région "charge utile" qu'une cellule lira et convertira en protéine. Les deux sections sont séparées par un codon stop, une portion de séquence d'ARN qui rend inaccessible une partie du code génétique de RADAR.

Si la région du capteur de RADAR réussit à se verrouiller sur sa cible, le codon d'arrêt disparaîtra, rendant la région restante - sa "charge utile" - soudainement lisible. En théorie, cette charge utile pourrait contenir des instructions pour fabriquer n'importe quelle protéine, dans n'importe quel type de cellule, à tout moment.

Le processus se déroule grâce à un ensemble existant d'enzymes appelé ADAR (adénosine désaminases agissant sur l'ARN) - un sous-produit d'une course aux armements virale en cours qui fait rage dans le corps humain depuis des millénaires, explique Gao.

Certains virus, comme le SRAS-CoV-2, la grippe et le norovirus, ne sont qu'une coque protéique avec de l'ARN niché à l'intérieur. Dans le processus de réplication, ces virus créent de très longues étendues d'ARN double brin. Étant donné que les virus peuvent avoir des effets dévastateurs sur le corps, notre système immunitaire a progressivement appris à voir ces ARN double brin comme une menace et les arrêtera rapidement.

"C'est une sorte de signal de danger :si une cellule voit de l'ARN double brin, elle panique immédiatement", déclare Kaseniit.

Dans une tournure étrange de l'évolution, cependant, nos propres corps fabriquent également de l'ARN double brin. Alors que les virus nous ont attaqués pendant des millénaires, s'enfouissant dans nos cellules et jouant avec notre machinerie génétique, certains de leurs gènes ont été absorbés et incorporés dans notre ADN. (Ce n'est pas un hasard :c'est arrivé tellement de fois dans le passé qu'aujourd'hui, le génome humain contient près de 8 % de virus.)

Pour résoudre ce problème, ADAR a évolué comme une sorte de système de "test" - un moyen pour le corps de savoir si un morceau d'ARN double brin est un ami ou un ennemi. S'il en trouve un créé par notre propre génome, ADAR le modifie légèrement pour le rendre moins menaçant, provoquant l'ouverture de trous ou d'espaces entre les deux brins, comme la suppression de quelques points au milieu d'une couture de tissu. Le système immunitaire, qui a de plus gros poissons à faire frire, ignore rapidement cet ARN d'aspect irrégulier et continue à combattre le véritable ennemi.

RADAR profite de ce mécanisme. Lorsque son module "capteur" se verrouille sur une molécule cible spécifique (un autre morceau d'ARN), ADAR considère la paire double brin résultante comme une variété amicale et inoffensive et la modifie fidèlement pour que le système immunitaire l'ignore. Dans le processus, il efface le minuscule signe "stop" moléculaire que les chercheurs ont construit au milieu du brin d'ARN. Une fois supprimée, la section de charge utile de RADAR est visible par la cellule et le code qu'elle contient est transformé en protéine.

Potentiel de nouvelles thérapies programmables

À l'heure actuelle, Kaseniit, Gao et leurs collaborateurs testent encore RADAR dans divers contextes, mais les résultats semblent prometteurs. Avec les co-auteurs, la professeure agrégée de génie chimique Elizabeth Sattely et les post-doctorants Diego Wengier et Will Cody, ils l'ont même essayé dans des plantes, qui n'ont pas naturellement de systèmes ADAR, mais après avoir ajouté des enzymes ADAR dans le mélange, ils ont pu obtenir les mêmes résultats. À l'avenir, disent-ils, la flexibilité et la précision de RADAR pourraient offrir un outil précieux à la fois pour la recherche et la médecine, permettant aux scientifiques de se concentrer sur des cellules spécifiques en laboratoire ou d'administrer des thérapies dans le corps.

"C'est l'espoir et le rêve de l'ARN en tant que plate-forme, car vous pouvez simplement coder la protéine que vous voulez sur un morceau d'ARN et les cellules le fabriqueront. Maintenant, avec ces éléments de contrôle, nous pouvons spécifier dans quelle cellule cible il sera activé. C'est très puissant", déclare Kaseniit. + Explorer plus loin

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