Des chercheurs de Sanford Burnham Prebys, dirigés par Ze'ev Ronai, Ph.D., ont montré pour la première fois que l'inhibition d'une enzyme métabolique clé tue sélectivement les cellules de mélanome et arrête la croissance tumorale. Publié dans Biologie Cellulaire Nature , ces découvertes pourraient conduire à une nouvelle classe de médicaments pour traiter sélectivement le mélanome, la forme la plus grave de cancer de la peau.

"Nous avons découvert que le mélanome est dépendant d'une enzyme appelée GCDH", déclare Ronai, professeur et directeur du Centre de cancérologie désigné par le NCI à Sanford Burnham Prebys. "Si nous inhibons l'enzyme, cela conduit à des changements dans une protéine clé, appelée NRF2, qui acquiert sa capacité à supprimer le cancer. Maintenant, notre objectif est de trouver un médicament, ou des médicaments, qui limitent l'activité de la GCDH, potentiellement une nouvelle thérapeutique pour le mélanome. ."

Parce que les tumeurs se développent rapidement et nécessitent beaucoup de nutrition, les chercheurs ont étudié des moyens d'affamer les cellules cancéreuses. Aussi prometteuse que cette approche puisse être, les résultats ont été moins que brillants. Privés d'une source de nourriture, les cancers en trouvent invariablement d'autres.

GCDH, qui signifie Glutaryl-CoA Dehydrogenase, joue un rôle important dans le métabolisme de la lysine et du tryptophane, des acides aminés essentiels à la santé humaine. Lorsque le laboratoire Ronai a commencé à s'interroger sur la façon dont les cellules de mélanome génèrent de l'énergie à partir de la lysine, ils ont découvert que la GCDH était essentielle à la mission.

"Les cellules de mélanome "mangent" la lysine et le tryptophane pour produire de l'énergie", explique Sachin Verma, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire Ronai et premier auteur de l'étude. "Cependant, exploiter l'énergie de cette voie nécessite que les cellules cancéreuses éteignent les déchets toxiques produits au cours de ce processus. C'est un processus en six étapes, et nous pensions que les cellules auraient besoin des six enzymes. Mais il s'avère qu'une seule de ces enzymes est cruciale, GCDH. Les cellules de mélanome ne peuvent pas survivre sans la partie GCDH de la voie.

Une exploration plus approfondie a montré que l'inhibition de la GCDH dans un modèle animal conférait à NRF2 des propriétés anticancéreuses.

"Nous savons depuis longtemps que NRF2 peut être à la fois un moteur et un suppresseur de cancer", déclare Ronai. "Nous ne savions tout simplement pas comment convertir NRF2 d'un pilote à une fonction de suppresseur. Notre étude actuelle identifie la réponse."

Les chercheurs ont également découvert que l'inhibition de la GCDH était plutôt sélective pour les tumeurs du mélanome. Des efforts similaires dans les cancers du poumon, du sein et autres n'ont eu aucun impact, probablement parce que ces cancers peuvent être dépendants d'autres enzymes.

D'un point de vue thérapeutique, l'étude révèle plusieurs options possibles. Bien que les modèles animaux sans GCDH étaient fondamentalement normaux, ils ne pouvaient pas tolérer un régime riche en protéines. Ceci est important car les tumeurs de certains patients atteints de mélanome sont également faibles en GCDH. Compte tenu du rôle de l'enzyme dans le traitement des protéines, les auteurs pensent que les tumeurs pauvres en GCDH peuvent également être vulnérables aux aliments riches en protéines, mettant en place un traitement diététique potentiel. De plus, la réduction des niveaux de GCDH dans les tumeurs peut être complétée par certains régimes protéinés.

L'inhibition de la GCDH montre une promesse thérapeutique significative. Étant donné que les cellules normales sans GCDH sont pour la plupart non affectées, les inhibiteurs de la GCDH seraient assez spécifiques aux cellules de mélanome. Le laboratoire Ronai travaille actuellement avec des scientifiques du Conrad Prebys Center for Chemical Genomics à Sanford Burnham Prebys pour identifier de petites molécules inhibitrices de la GCDH qui pourraient être le point de départ de futurs traitements contre le mélanome.

"Dans l'étude, nous avons utilisé des approches génétiques pour inhiber la GCDH, qui fournissent la preuve de concept pour rechercher des inhibiteurs de petites molécules", explique Verma. "En effet, nous recherchons activement des médicaments potentiels qui pourraient inhiber la GCDH, qui seraient des candidats pour de nouvelles thérapies contre le mélanome." + Explorer plus loin

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