AlphaFold 3, dévoilé au monde le 9 mai, est la dernière version d'un algorithme conçu pour prédire les structures des protéines (molécules vitales utilisées par toute vie) à partir du « code d'instruction » dans leurs éléments constitutifs.

Prédire les structures des protéines et la manière dont elles interagissent avec d’autres molécules constitue l’un des plus grands problèmes de la biologie. Pourtant, le développeur d’IA Google DeepMind a réussi à résoudre ce problème au cours des dernières années. Cette nouvelle version du système d'IA présente des fonctionnalités et une précision améliorées par rapport à ses prédécesseurs.

Comme la prochaine version d’une franchise de jeux vidéo, les biologistes structurels – et plus récemment – ​​les chimistes attendent avec impatience de voir ce que cela peut faire. L'ADN est largement considéré comme le manuel d'instructions d'un organisme vivant, mais, à l'intérieur de nos cellules, les protéines sont les molécules qui effectuent l'essentiel du travail.

Ce sont des protéines qui permettent à nos cellules de percevoir le monde extérieur, d'intégrer des informations provenant de différents signaux, de fabriquer de nouvelles molécules au sein de la cellule, de décider de croître ou d'arrêter de croître.

Ce sont également des protéines qui permettent à l’organisme de faire la distinction entre les envahisseurs étrangers (bactéries, virus) et lui-même. Et ce sont les protéines qui sont la cible de la plupart des médicaments que vous ou moi prenons pour traiter les maladies.

Lego protéiné

Pourquoi la structure des protéines est-elle importante ? Les protéines sont de grosses molécules constituées de milliers d’atomes classés dans des ordres très spécifiques. L'ordre de ces atomes et la manière dont ils sont disposés dans l'espace 3D sont cruciaux pour qu'une protéine puisse remplir sa fonction biologique.

Ce même agencement 3D détermine également la manière dont une molécule médicamenteuse se lie à sa protéine cible et traite la maladie.

Imaginez avoir un ensemble Lego dans lequel les briques ne sont pas basées sur des cuboïdes, mais peuvent avoir n'importe quelle forme. Afin d'assembler deux briques dans cet ensemble, chaque brique devra être bien ajustée l'une contre l'autre sans aucun trou. Mais cela ne suffit pas :les deux briques devront également présenter la bonne combinaison de bosses et de trous pour qu'elles restent en place.

Concevoir une nouvelle molécule médicamenteuse, c'est un peu comme jouer avec ce nouvel ensemble Lego. Quelqu'un a déjà construit un énorme modèle (la cible protéique trouvée dans nos cellules), et le travail du chimiste en découverte de médicaments consiste à utiliser sa boîte à outils pour assembler une poignée de briques qui se lieront à une partie particulière de la protéine et — en termes biologiques — l'empêchent de remplir sa fonction normale.

Alors, que fait AlphaFold ? En sachant exactement quels atomes se trouvent dans une protéine, comment ces atomes ont évolué différemment selon les espèces et à quoi ressemblent les autres structures protéiques, AlphaFold est très efficace pour prédire la structure 3D de n'importe quelle protéine.

AlphaFold 3, l'itération la plus récente, a étendu ses capacités pour modéliser des acides nucléiques, par exemple des morceaux d'ADN. Il peut également prédire la forme des protéines qui ont été modifiées avec des groupes chimiques susceptibles d'activer ou de désactiver la protéine, ou avec des molécules de sucre. Cela donne aux scientifiques bien plus qu'un simple ensemble Lego plus grand et plus coloré avec lequel jouer. Cela signifie qu'ils peuvent développer des modèles plus détaillés de lecture et de correction du code génétique et des mécanismes de contrôle cellulaire.

Ceci est important pour comprendre les processus pathologiques au niveau moléculaire et pour développer des médicaments ciblant les protéines dont le rôle biologique consiste à réguler l'activation ou la désactivation des gènes. La nouvelle version d'AlphaFold prédit également les anticorps avec une plus grande précision que les versions précédentes.

Les anticorps sont des protéines importantes en biologie à part entière, constituant un élément essentiel du système immunitaire. Ils sont également utilisés comme médicaments biologiques tels que le trastuzumab, pour le cancer du sein, et l'infliximab, pour des maladies telles que les maladies inflammatoires de l'intestin et la polyarthrite rhumatoïde.

La dernière version d'AlphaFold peut prédire la structure des protéines liées à de petites molécules ressemblant à des médicaments. Les chimistes spécialisés dans la découverte de médicaments peuvent déjà prédire la manière dont un médicament potentiel se lie à sa protéine cible si la structure 3D de la cible a été identifiée par des expériences. L'inconvénient est que ce processus peut prendre des mois, voire des années.

La prévision de la manière dont les médicaments potentiels et les cibles protéiques se lient les uns aux autres permet de décider quels médicaments potentiels synthétiser et tester en laboratoire. AlphaFold 3 peut non seulement prédire la liaison d'un médicament en l'absence d'une structure protéique identifiée expérimentalement, mais, lors des tests, il a surpassé les prédictions des logiciels existants, même si la structure cible et le site de liaison du médicament étaient connus.

Ces nouvelles capacités font d'AlphaFold 3 un ajout intéressant au répertoire d'outils utilisés pour découvrir de nouveaux médicaments thérapeutiques. Des prédictions plus précises permettront de prendre de meilleures décisions quant aux médicaments potentiels à tester en laboratoire (et lesquels sont peu susceptibles d'être efficaces).

Temps et argent

Cela permet d'économiser du temps et de l'argent. AlphaFold 3 offre également la possibilité de faire des prédictions sur la liaison des médicaments à des formes modifiées de la protéine cible qui sont biologiquement pertinentes mais actuellement difficiles, voire impossibles, à réaliser avec les logiciels existants. Des exemples en sont les protéines modifiées par des groupes chimiques tels que les phosphates ou les sucres.

Bien entendu, comme pour tout nouveau médicament potentiel, des tests expérimentaux approfondis concernant la sécurité et l'efficacité, y compris chez des volontaires humains, sont toujours nécessaires avant d'être approuvés en tant que médicament autorisé.

AlphaFold 3 a certaines limites. Comme ses prédécesseurs, il est difficile de prédire le comportement des zones protéiques dépourvues de structure fixe ou ordonnée. Il est difficile de prédire les multiples conformations d'une protéine (qui peuvent changer de forme en raison de la liaison d'un médicament ou dans le cadre de sa biologie normale) et ne peut pas prédire la dynamique des protéines.

Il peut également commettre des erreurs chimiques légèrement embarrassantes, comme placer des atomes les uns sur les autres (physiquement impossible) et remplacer certains détails d'une structure par ses images miroir (biologiquement ou chimiquement impossible).

Une limitation plus importante est que le code sera, du moins pour le moment, indisponible et devra donc être utilisé sur le serveur DeepMind sur une base purement non commerciale. Même si de nombreux utilisateurs universitaires ne seront pas découragés par cela, cela limitera l'enthousiasme des modélisateurs experts, des biotechnologues et de nombreuses applications dans la découverte de médicaments.

Malgré cela, la sortie d'AlphaFold 3 semble certainement stimuler une nouvelle vague de créativité dans la découverte de médicaments et plus largement dans la biologie structurale - et nous attendons déjà avec impatience AlphaFold 4.