Cette découverte fait progresser la compréhension de la façon dont les parasites du paludisme réagissent au stress induit par les médicaments et développent une résistance et ouvre la voie au développement de nouveaux médicaments pour combattre la résistance.

Le paludisme est une maladie transmise par les moustiques qui a touché 249 millions de personnes et causé 608 000 décès dans le monde en 2022. Les thérapies combinées basées sur le TAR, qui associent des dérivés du TAR à un médicament partenaire, constituent des traitements de première intention pour les patients atteints de paludisme simple.

Le composé ART aide à réduire le nombre de parasites pendant les trois premiers jours de traitement, tandis que le médicament partenaire élimine les parasites restants. Cependant, Plasmodium falciparum (P. falciparum), l'espèce de Plasmodium la plus mortelle responsable du paludisme chez l'homme, développe une résistance partielle au TAR. Cette résistance partielle est répandue dans toute l'Asie du Sud-Est et a maintenant été détectée en Afrique.

Dans un article intitulé "La reprogrammation de la modification de l'ARNt contribue à la résistance à l'artémisinine chez Plasmodium falciparum", publié dans Nature Microbiology , chercheurs du groupe de recherche interdisciplinaire sur la résistance aux antimicrobiens de l'Alliance Singapour-MIT pour la recherche et la technologie (SMART), l'entreprise de recherche du MIT à Singapour, en collaboration avec le Massachusetts Institute of Technology (MIT), le centre médical Irving de l'université Columbia et l'université technologique de Nanyang, Singapour, documentent la nouvelle découverte :une modification dans un seul ARNt, une petite molécule d'ARN impliquée dans la traduction de l'information génétique de l'ARN en protéine, donne au parasite du paludisme la capacité de surmonter le stress médicamenteux.

L'étude décrit comment la modification de l'ARNt peut modifier la réponse du parasite au TAR et l'aider à survivre au stress induit par le TAR en modifiant son profil d'expression protéique, rendant le parasite plus résistant au médicament. La résistance partielle au TAR retarde l'éradication des parasites du paludisme après un traitement par des thérapies combinées basées sur le TAR, ce qui rend ces thérapies moins efficaces et susceptibles d'échouer.

"La résistance croissante du paludisme à l'artémisinine, l'antipaludique de dernière intention actuel, constitue une crise mondiale qui exige de nouvelles stratégies et traitements. Les mécanismes à l'origine de cette résistance sont complexes et multiformes, mais notre étude révèle un lien critique. Nous avons constaté que la résistance du parasite La capacité à survivre à une dose mortelle d'artémisinine est liée à la régulation négative d'une modification spécifique de l'ARNt. Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles stratégies pour lutter contre cette menace mondiale croissante », a déclaré Jennifer L. Small-Saunders, professeure adjointe de médecine dans la division. des maladies infectieuses au CUIMC et premier auteur de l'article.

Les chercheurs ont étudié le rôle de l'épitranscriptomique (l'étude des modifications de l'ARN au sein d'une cellule) dans l'influence de la résistance aux médicaments dans le paludisme en tirant parti de la technologie et des techniques avancées d'analyse épitranscriptomique développées au SMART. Cela implique d'isoler l'ARN d'intérêt, l'ARNt, et d'utiliser la spectrométrie de masse pour identifier les différentes modifications présentes.

Ils ont isolé et comparé les parasites du paludisme sensibles et résistants aux médicaments, dont certains ont été traités par TAR et d'autres non traités comme témoins. L'analyse a révélé des changements dans les modifications de l'ARNt des parasites résistants aux médicaments, et ces modifications étaient liées à l'augmentation ou à la diminution de la traduction de gènes spécifiques chez les parasites.

L’altération du processus de traduction s’est avérée être le mécanisme sous-jacent à l’augmentation observée de la résistance aux médicaments. Cette découverte élargit également notre compréhension de la manière dont les microbes et les cellules cancéreuses exploitent la fonction normale des modifications de l'ARN pour contrecarrer les effets toxiques des médicaments et autres produits thérapeutiques.

« Notre recherche, la première du genre, montre comment la modification de l'ARNt influence directement la résistance du parasite au TAR, soulignant l'impact potentiel des modifications de l'ARN sur la maladie et la santé. Bien que les modifications de l'ARN existent depuis des décennies, leur rôle dans la régulation des processus cellulaires est un domaine émergent. Nos résultats mettent en évidence l'importance des modifications de l'ARN pour la communauté des chercheurs et l'importance plus large des modifications de l'ARNt dans la régulation de l'expression des gènes », a déclaré Peter Dedon, co-chercheur principal chez SMART AMR, professeur au MIT et l'un des chercheurs. auteurs de l'article.

"Chez SMART AMR, nous sommes à l'avant-garde de l'exploration de l'épitranscriptomique dans les maladies infectieuses et la résistance aux antimicrobiens. L'épitranscriptomique est un domaine émergent dans la recherche sur le paludisme et joue un rôle crucial dans la manière dont les parasites du paludisme se développent et réagissent au stress", a déclaré Peter Preiser, Co. -Chercheur principal principal chez SMART AMR, professeur de génétique moléculaire et de biologie cellulaire à NTU Singapour et l'un des auteurs de l'article.

"Cette découverte révèle comment les parasites résistants aux médicaments exploitent les mécanismes de réponse au stress épitranscriptomique pour survivre, ce qui est particulièrement important pour comprendre la biologie des parasites."

La recherche jette les bases du développement de meilleurs outils pour étudier les modifications de l’ARN et leur rôle dans la résistance tout en ouvrant de nouvelles voies pour le développement de médicaments. Les enzymes modifiant l'ARN, en particulier celles liées à la résistance, sont actuellement peu étudiées et constituent des cibles attrayantes pour le développement de nouveaux médicaments et thérapies plus efficaces.

En empêchant le parasite de manipuler ces modifications, on peut empêcher l'apparition d'une résistance aux médicaments. Les chercheurs de SMART AMR poursuivent activement la découverte et le développement de petites molécules et de thérapies biologiques qui ciblent les modifications de l'ARN des virus, des bactéries, des parasites et du cancer.