Les chercheurs résolvent l'énigme vieille de plus de 25 ans sur la façon dont les protéines sont triées dans la cellule. Un complexe protéique connu sous le nom de NAC (complexe associé aux polypeptides naissants) sert de "gardien" dans la synthèse des protéines, régulant le transport des protéines dans la cellule. Le mécanisme moléculaire derrière cette fonction a maintenant été élucidé par des biologistes cellulaires et moléculaires de Constance dans le cadre d'un projet collaboratif international.

Pour le maintien de nos fonctions cellulaires, il est essentiel que les protéines soient transportées vers diverses destinations au sein de la cellule - appelées «organites cellulaires» par analogie avec les organes de notre corps - pendant qu'elles sont encore synthétisées. Mais comment est-il possible de distinguer les différentes destinations de transport et d'empêcher les protéines d'atteindre les mauvais organites ? Une équipe de recherche internationale vient de découvrir comment ce processus complexe est contrôlé au niveau moléculaire pour une destination cellulaire importante :le transport de protéines naissantes vers un réseau membranaire de la cellule, le réticulum endoplasmique.

Dans leur publication actuelle dans la revue Science , les chercheurs ont pu montrer qu'un complexe protéique connu des experts sous le nom de NAC, découvert il y a plus de 25 ans, joue un rôle décisif dans ce processus :Tel un gardien, le NAC garantit que seules les protéines ayant pour destination le réticulum endoplasmique sont transmis au transporteur de protéines SRP (particule de reconnaissance de signal). SRP assure ensuite le transport de la "cargaison" vers la destination spécifiée. Si, d'autre part, une protéine naissante a une destination autre que le réticulum endoplasmique, le gardien NAC refuse l'accès au transporteur de protéines SRP.

Usine de protéines

En utilisant le matériel génétique comme modèle, des milliers et des milliers de nouvelles protéines sont produites chaque minute dans les cellules de notre corps. Cette production de protéines a lieu dans les ribosomes, les "usines" cellulaires de notre corps, où les acides aminés individuels - les éléments constitutifs des protéines - sont assemblés en longues chaînes d'acides aminés. Les protéines résultantes peuvent ensuite assumer une grande variété de fonctions et, par conséquent, avoir différentes destinations au sein de la cellule. Des mécanismes de tri appropriés garantissent donc souvent déjà, lors de la production de protéines, que les protéines atteignent de manière fiable leur emplacement respectif dans la cellule.

Jusqu'à présent, on savait que deux complexes protéiques, les NAC et SRP susmentionnés, jouaient un rôle important dans le transport ciblé des protéines naissantes vers le réticulum endoplasmique. La SRP est la véritable "protéine de transport" qui établit le contact des protéines naissantes avec le ribosome avec le réticulum endoplasmique. Il reconnaît un signal de transport spécifique qui est codé dans la protéine nouvellement synthétisée. Cependant, il y a un problème :la SRP se lie également de manière non spécifique aux ribosomes qui n'ont aucun signal pour le réticulum endoplasmique.

"Non contrôlé, le SRP se lierait à n'importe quel ribosome à proximité, puis le transporterait vers le réticulum endoplasmique, qu'une protéine avec cette destination soit ou non en cours de production. Cela entraînerait d'innombrables erreurs de livraison qui nuiraient gravement à la fonction et à la viabilité de la cellule », explique Elke Deuerling, l'un des principaux auteurs de l'étude actuelle et professeur de microbiologie moléculaire à l'Université de Constance. Les chercheurs concluent donc qu'il existe une instance de contrôle qui empêche exactement cela :le gatekeeper NAC.

Traquer le mécanisme moléculaire

Comment exactement NAC empêche le SRP de se lier de manière non spécifique à n'importe quel ribosome au niveau moléculaire et garantit à la place que seuls les ribosomes corrects sont transportés vers le réticulum endoplasmique n'était pas clair auparavant. Les biologistes de Constance ont étudié cette question dans leur étude actuelle en collaboration avec des collègues de l'ETH Zurich (Suisse), du MRC Laboratory of Molecular Biology (LMB, Cambridge, Royaume-Uni) et des California Institutes of Technology (Caltech, Pasadena, États-Unis).

Pour ce faire, ils ont d'abord simulé les processus dans la cellule en mélangeant des ribosomes purifiés avec du NAC et du SRP dans le tube à essai. Le mélange a ensuite été congelé à une température inférieure à -150 degrés Celsius et l'échantillon a été examiné au microscope électronique, une méthode connue sous le nom de microscopie cryoélectronique. Cela a permis aux biologistes structurels, le Dr Ahmad Jomaa et le Dr Viswanathan Chandrasekaran, co-auteurs de l'étude, de révéler comment la NAC se lie aux ribosomes avant et après le transfert de la cargaison vers le SRP. C'était une pierre angulaire importante pour élucider le mécanisme du gardien, mais la transition entre les états restait floue.

"La transition est un processus hautement dynamique qui ne peut pas être visualisé par microscopie cryoélectronique", explique le Dr Martin Gamerdinger, l'un des principaux auteurs de l'Université de Constance. Pour comprendre ce processus, lui et son équipe, les doctorantes Annalena Wallisch et Zeynel Ulusoy, ont mené des études de liaison biochimique à haute résolution qui ont révélé en détail le mécanisme d'interaction de la NAC sur les ribosomes en fonction du type de protéine synthétisée.

NAC en tant que gardien

Grâce à cette méthode et à la reconstruction assistée par ordinateur des structures 3D, ainsi qu'aux expériences du Dr Hao-Hsuan Hsieh sur la force de liaison entre les composants impliqués, les chercheurs ont réussi à déchiffrer le fonctionnement de la NAC au niveau moléculaire. Sur la base de leurs résultats, ils ont pu suggérer un mécanisme moléculaire détaillé pour la fonction de tri du NAC.

Selon cela, la NAC se lie au ribosome, en particulier à la section où la protéine naissante quitte «l'usine à protéines». Comme un gardien, une partie du NAC se trouve de manière protectrice devant cette sortie, le tunnel ribosomal, et refuse l'accès du SRP au ribosome et à la protéine naissante. L'accès n'est accordé que lorsqu'une séquence signal de transport pour le réticulum endoplasmique - codée dans la protéine naissante - quitte le tunnel au cours de la synthèse protéique. Le NAC reconnaît ce signal et change sa position sur le ribosome. De cette façon, la sortie du tunnel ribosomal devient débloquée et la SRP peut maintenant s'arrimer à la sortie du tunnel après avoir été activement recrutée dans le ribosome via un "bras saisissant" de NAC, c'est-à-dire le domaine UBA. Après la liaison SRP et le transfert de la séquence signal, le ribosome et la protéine naissante sont transportés vers le réticulum endoplasmique.

"Notre étude révèle la fonction moléculaire de la NAC en tant que gardien, accordant un accès SRP uniquement aux protéines naissantes dont la destination est le réticulum endoplasmique", résume le professeur Elke Deuerling ce mécanisme de contrôle fondamental. Elle est d'accord avec ses partenaires de coopération internationale, le professeur Nenad Ban (ETH Zurich, Suisse), le professeur Shu-ou Shan (Caltech, États-Unis) et le professeur Ramanujan Hegde (MRC-LMB, Royaume-Uni) :"Des études futures devront montrer si NAC a également d'autres fonctions de contrôle au niveau du tunnel ribosomique."