Lorsque les animaux subissent une blessure importante, comme la perte d'un membre, le corps commence immédiatement une réponse de cicatrisation qui comprend le scellement du site de la plaie et la réparation des dommages locaux. Chez de nombreux animaux, y compris les humains, lorsque le site local de la plaie est pris en charge, cette réponse prend fin. Cependant, chez certains animaux, la réaction initiale de la plaie passe rapidement à une autre étape de la guérison :la régénération, la repousse des parties perdues.

Peter Reddien, membre du Whitehead Institute, également professeur de biologie au MIT et chercheur médical Howard Hughes (HHMI), a longtemps étudié un ver plat connu sous le nom de planaire (Schmidtea mediterranea), capable de faire repousser n'importe quelle partie de son corps, pour comprendre les mécanismes régénération sous-jacente. De nouvelles recherches menées par la scientifique M. Lucila Scimone, les étudiantes diplômées Jennifer Cloutier et Chloe Maybrun, et Reddien identifient un gène auparavant non décrit, l'équinoxe, comme jouant un rôle clé dans l'initiation de la transition de l'étape initiale de cicatrisation des plaies à l'étape de régénération chez les planaires. Le travail, publié dans Nature Communications le 18 mai, révèle également un rôle important pour l'épiderme de la plaie, la peau qui pousse pour recouvrir un site de plaie, dans l'initiation de la régénération. Découvrir ce qui permet aux animaux comme les planaires de faire repousser des parties du corps perdues peut éclairer le domaine de la médecine régénérative, qui cherche à comprendre les limites de la cicatrisation des plaies chez l'homme et à améliorer notre capacité de récupération et de régénération.

"Plus nous comprenons les gènes et les mécanismes qui jouent un rôle clé dans la régénération chez les animaux qui en sont capables, mieux nous pouvons comprendre pourquoi les humains n'ont pas cette capacité et, peut-être, la faisabilité d'approches futures pour améliorer la cicatrisation des plaies humaines", dit le co-premier auteur Scimone.

Le cas du gène mystérieux

Lorsque les chercheurs ont commencé ce projet, ils n'avaient aucune idée que cela les amènerait à identifier un nouveau gène crucial pour la régénération. Ils ont d'abord cherché à en savoir plus sur bmp4, un gène qu'ils avaient précédemment étudié. La signalisation BMP, qui comprend bmp4, est impliquée dans la structuration dorso-ventrale, ou la formation du corps autour d'un axe entre ses côtés supérieur (dorsal) et inférieur (ventral). Auparavant, Reddien avait découvert que bmp4 était nécessaire à la régénération après des blessures au côté d'un animal. En utilisant de nouvelles technologies qui n'existaient pas lorsqu'ils ont étudié le gène pour la première fois, les chercheurs ont maintenant découvert que les planaires sans bmp4 ne parvenaient pas à se régénérer après de grosses blessures n'importe où sur le corps. Cela suggère un rôle beaucoup plus fondamental pour bmp4 dans la régénération que ce à quoi les chercheurs s'attendaient, étant donné que sa fonction principale ne concerne qu'un seul axe corporel. Les chercheurs ont émis l'hypothèse qu'en plus de son rôle dans la structuration dorso-ventrale, bmp4 pourrait aider à activer un gène inconnu qui jouait un rôle important, encore non identifié, dans la régénération. Bmp4 serait donc nécessaire à la régénération en raison de son lien avec ce gène mystérieux.

Les chercheurs ont commencé à étudier les gènes régulés par bmp4 et ont trouvé un candidat prometteur. Ils ont appris que bmp4 était nécessaire pour activer leur gène mystérieux lors de la réponse initiale de cicatrisation de la plaie, et que le gène mystérieux était crucial pour que la cicatrisation progresse vers la régénération après de grosses blessures. Lorsque le gène n'était pas activé, les étapes qui suivent généralement la réponse initiale de cicatrisation pour préparer le corps à la régénération ne se produisaient pas. La blessure guérirait mais les parties manquantes ne repousseraient jamais, un peu comme ce qui se passerait chez un humain. Les chercheurs ont nommé le gène mystérieux equinox en l'honneur de son apparition au cours d'une période de transition clé pour amener le corps vers le renouvellement.

"Nous connaissons quelques gènes qui, lorsqu'ils sont inactivés, les caractéristiques de la régénération ne se produisent pas", explique le co-premier auteur Cloutier. "Lorsque l'équinoxe n'est pas activé, nous constatons une inhibition encore plus puissante de la régénération à un stade précoce. Il semble être nécessaire dès le début pour permettre aux autres étapes de se poursuivre."

La peau obtient un rôle principal

Les chercheurs ont découvert que l'équinoxe est exprimé ou actif dans l'épiderme de la plaie, un tissu cutané qui fait partie intégrante de la régénération après de grosses blessures chez un certain nombre d'animaux et qui n'était pourtant pas connu pour jouer un rôle dans la signalisation qui déclenche la régénération chez les planaires. Après une blessure, l'épiderme de la plaie recouvre et protège le site de la plaie. Lorsque les animaux commencent à se régénérer, l'épiderme de la plaie facilite la formation d'une excroissance de cellules appelée blastème, dans laquelle le corps produit les types de cellules dont il a besoin pour remplacer les parties perdues lors de la blessure. En conséquence, les chercheurs ont découvert que l'équinoxe est nécessaire pour la régénération de toute blessure nécessitant un blastème, essentiellement toute blessure externe importante où les tissus de remplacement se développent à partir du corps.

Auparavant, le laboratoire Reddien avait trouvé des gènes clés nécessaires à la régénération exprimés en grande partie dans les muscles. Le muscle chez les planaires maintient un schéma directeur actif du corps, un réseau de gènes de position qui permet aux cellules et aux tissus de savoir où ils sont censés se trouver. Après une blessure nécessitant une régénération, ces gènes positionnels redimensionnent leur carte corporelle près du site de la plaie et guident de nouvelles cellules dans la construction de tissus de remplacement aux bons endroits. Cependant, si l'équinoxe n'est pas exprimé, le tissu musculaire ne redimensionne pas sa carte. Le corps ne parvient pas non plus à accélérer la production de cellules souches planaires ou à commencer à différencier les cellules souches dans les types de cellules qui ont été perdus. Ensemble, ces résultats étoffent la compréhension des chercheurs des étapes complètes nécessaires à la régénération, révélant un rôle clé précoce pour l'épiderme de la plaie, par son expression de l'équinoxe, dans la séquence de signalisation qui permet la repousse après une blessure.

"Il y a une cascade d'événements dans lesquels la signalisation de la plaie active, entre autres gènes, l'équinoxe ; l'équinoxe favorise l'expression génique induite par la plaie dans le muscle ; et cela favorise la réinitialisation des informations de position qui peut ensuite conduire à la régénération", explique Reddien. "Ce qui est excitant à propos de remplir cette image, c'est que nous identifions la logique réglementaire clé qui peut entraîner une régénération."