Le point de départ de la recherche était la recherche de facteurs hôtes, nécessaires à la réplication des virus à ARN tels que le SRAS-CoV-2. À cette fin, des cribles de knock-out CRISPR/Cas à l'échelle du génome dans des cultures de cellules humaines ont été utilisés pour déterminer quelles cellules survivent après une infection par certains virus.

"En d'autres termes, dans la culture cellulaire, nous avons désactivé pratiquement tous les gènes du génome au moins une fois, puis analysé quel gène knock-out fait survivre les cellules malgré l'infection virale, car les virus ne peuvent pas se répliquer", explique le professeur Sabrina Jabs. de l'Institut de biologie moléculaire clinique (IKMB) de l'Université de Kiel (CAU) et du Centre médical universitaire Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel.

De cette façon, Jabs, en collaboration avec des groupes de travail de la Stanford University School of Medicine, aux États-Unis, ainsi que du University Medical Center Hamburg-Eppendorf (UKE), a non seulement trouvé des facteurs hôtes importants pour les infections virales, mais a également découvert une protéine... appelé LYSET - dont la fonction était auparavant inconnue. Il est crucial pour le bon fonctionnement des lysosomes et permet de mieux comprendre le développement d'un trouble rare du stockage lysosomal. L'étude a maintenant été publiée dans la revue Science , ainsi qu'une autre étude qui a trouvé le même gène sur la base d'une approche de recherche différente.

"Il y a environ un an, nous avons pris connaissance de l'autre étude menée par le Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) à Heidelberg, avons échangé des données et décidé de soumettre les travaux à Science ensemble, plutôt que de courir pour être le premier à publier la découverte en compétition. Les publications se complètent, donc une publication coordonnée était logique », a déclaré Jabs, qui est également co-auteur de la deuxième publication.

LYSET est essentiel pour le transport des enzymes solubles vers les lysosomes

Les lysosomes sont des lieux de dégradation importants au sein des cellules. Ils contiennent une multitude d'enzymes pour "digérer" le matériel non cellulaire ainsi que le propre matériel cellulaire. Un dysfonctionnement provoque l'accumulation de matériaux (de stockage) à l'intérieur de la cellule. C'est la cause de graves dommages cliniques chez les patients atteints de troubles du stockage lysosomal, un groupe de maladies métaboliques héréditaires. "Notre travail a identifié LYSET comme un régulateur essentiel pour un mécanisme de transport fondamentalement important dans la cellule. Les mutations du gène LYSET sont associées à un trouble rare du stockage lysosomal", a déclaré Jabs.

Dans les cellules dépourvues de LYSET, le transport des enzymes vers les lysosomes est gravement perturbé. En plus de la perte de fonction des lysosomes, le knock-out de LYSET empêche également certains virus de causer des dommages au sein de la cellule. La découverte de ce nouveau composant d'un mécanisme de transport important pour la biologie cellulaire fournit des informations fondamentales sur la physiologie cellulaire, qui sont pertinentes pour les maladies héréditaires humaines et en même temps également pour les infections virales. En deuxième Sciences publication par des groupes de travail de Heidelberg et de Vienne, l'importance de LYSET pour la croissance des cellules tumorales a également été démontrée.

Point de départ pour d'autres recherches

La protéine LYSET n'ayant pas été caractérisée auparavant, une série d'études seront menées dans le futur afin d'approfondir ses fonctions. Par exemple, une question est de savoir si une mutation du gène LYSET est réellement la cause de la mucolipidose (ML), une maladie métabolique héréditaire grave. Le gène de la maladie est inconnu chez environ 10 % des enfants chez qui on a diagnostiqué cliniquement une mucolipidose.

Selon Jabs, "Nous pourrions maintenant analyser des échantillons biologiques de ces patients afin de déterminer s'il existe une mutation dans le gène LYSET. Nous nous intéressons également aux caractéristiques structurelles de LYSET qui peuvent nous aider à mieux comprendre son fonctionnement. l'inhibition de LYSET et du mécanisme de transport des enzymes lysosomales pourrait être utilisée comme approche thérapeutique pour supprimer la croissance de certaines tumeurs et prévenir les infections virales. + Explorer plus loin

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