Les cellules souches débordent de potentiel. Leur capacité à devenir d'autres types de cellules est cruciale pour notre corps, à la fois pendant le développement et tout au long de la vie. Mais ce potentiel peut être notre perte même s'il tourne mal, transformant certaines de nos cellules les plus utiles en cancers malins.

En étudiant une voie impliquée dans la différenciation des cellules souches, des chercheurs de l'UC Santa Barbara ont découvert qu'au lieu de former une chaîne de montage ou une structure rigide, toutes les protéines impliquées fusionnent en une gouttelette liquide. Grâce à la modélisation et à la manipulation, l'équipe a commencé à révéler comment les cellules utilisent cette gouttelette pour traiter et relayer l'information, et comment elle pourrait mal fonctionner dans les cancers. Leurs résultats apparaissent dans les Proceedings of the National Academy of Sciences .

"Les mêmes processus qui organisent les gouttes de rosée sur une toile d'araignée se produisent dans les cellules pour faire apparaître ou disparaître cet ordinateur moléculaire liquide sur commande", a déclaré l'auteur principal Max Wilson, professeur adjoint au Département de biologie moléculaire, cellulaire et développementale. . "Et lorsqu'il tourne mal, il cause pratiquement 100 % des cancers colorectaux et est impliqué dans un grand nombre d'autres cancers."

Un processus important

Une multitude de mécanismes guident une cellule souche pour se différencier en un type cellulaire spécialisé. L'une des plus importantes est la voie Wnt - abréviation de "site d'intégration lié à l'absence d'ailes" - qui reçoit des informations de l'extérieur de la cellule, les traite et relaie les instructions au noyau. Cela démarre une chaîne d'actions qui indique à la cellule souche qu'il est temps de se différencier, ainsi que le type de cellule à devenir. La voie Wnt est impliquée dans la détermination du sort de chaque cellule souche, a expliqué Wilson, et elle semble inchangée chez pratiquement tous les animaux.

La différenciation des cellules souches est très importante au cours du développement embryonnaire. Cependant, il existe des zones du corps où nous avons des cellules souches même à l'âge adulte, comme nos intestins, notre moelle osseuse et notre peau, pour n'en nommer que quelques-unes. Les voies de différenciation jouent un grand rôle dans le fonctionnement de ces tissus et organes.

Compte tenu de son importance, Wilson et ses collègues ont voulu savoir comment la voie Wnt était physiquement organisée à l'intérieur de la cellule. Ils se sont concentrés sur deux protéines, Axin et APC, qui semblent fournir l'échafaudage pour l'ensemble du processus, orchestrant la danse complexe d'autres protéines.

La fonction suit la forme

Comprendre une protéine nécessite de comprendre sa structure, car la géométrie complexe de la molécule compte souvent autant que sa composition. L'équipe a donc fourni la composition chimique des protéines à un programme appelé AlphaFold, un logiciel d'apprentissage en profondeur que Google a développé pour prédire les structures que prennent les protéines.

Le programme a renvoyé "une pile aléatoire de spaghettis", ce qui est aussi proche que l'IA arrive à un haussement d'épaules et à un message d'erreur, a déclaré Wilson.

Cela suggérait qu'Axin et APC travaillaient peut-être de manière très peu conventionnelle. Plutôt que de fonctionner comme une serrure rigide et une clé, les protéines pourraient fonctionner de manière beaucoup plus fluide et dynamique. "Nous avons pensé qu'ils pourraient former des liquides intracellulaires, comme des gouttelettes d'huile dans une vinaigrette", a déclaré Wilson. La seule façon de le savoir était de regarder.

Ils ont donc utilisé CRISPR/Cas9 pour ajouter une étiquette fluorescente à toutes les principales protéines dont ils savaient qu'elles faisaient partie de la voie Wnt. Ensuite, ils ont observé au microscope la fusion des protéines en une gouttelette liquide dans le cytoplasme de la cellule.

Un parcours particulier

C'est dans cette gouttelette liquide que se produit la majeure partie de la voie Wnt, qui envoie finalement un message au noyau indiquant à la cellule de se différencier. Cela déclenche également des changements dans l'expression des gènes qui dictent ce que devient la cellule souche. "C'est comme un tout petit ordinateur liquide, en plein milieu de la cellule", songea Wilson. Malgré son importance, c'était la première fois que des scientifiques observaient la voie Wnt en action.

De plus, le groupe a observé que la gouttelette se formait toujours juste à côté du noyau. En fait, il se trouvait autour du centrosome, la structure qui sépare les chromosomes lorsqu'une cellule se divise. Wilson explore toujours cet aspect de la voie. "Pour moi, cela suggère que cela pourrait être une stratégie anticancéreuse intégrée", a-t-il déclaré. "Cela pourrait être un moyen de coordonner la croissance, la forme et la différenciation des tissus. Nous ne le savons pas encore."

En plus d'orchestrer le cadre des autres protéines impliquées, l'Axine et l'APC semblent être les composés les plus importants dans la création de la goutte elle-même. Pendant ce temps, les protéines Wnt sont les principaux acteurs des événements qui se produisent au sein du blob. La gouttelette transforme en continu une protéine appelée β-caténine, qui est produite ailleurs. Le blob le lit, le modifie et le renvoie dans la cellule. Et il existe une foule de protéines auxiliaires pour démarrer, dont beaucoup ont plusieurs autres rôles dans le corps.

Surpris par ce qu'ils ont trouvé, l'équipe a simulé la gouttelette à l'aide d'un modèle numérique. Ils ont montré que la concentration de toutes les protéines Wnt dans une gouttelette rend la voie beaucoup plus efficace que si elle était diffusée dans tout le cytoplasme. Le blob fonctionne essentiellement comme une petite chambre de réaction.

Poursuivant leur enquête, l'équipe a peaufiné le rapport des protéines dans la gouttelette. Ils ont découvert que l'augmentation de l'Axine provoquait la formation de nombreuses petites gouttelettes dans toute la cellule, et non sur le centrosome. Pendant ce temps, augmenter l'APC a fait grossir la gouttelette initiale. L'équipe étudie activement cet aspect du parcours.

L'axine et l'APC ne sont pas les seules protéines qui se comportent de cette manière particulière. "Le nucléole et les granules de stress sont également des exemples de condensats de protéines liquides", a déclaré Wilson. "Nous commençons tout juste à caractériser ces "protéines liquides"."

Le lien avec le cancer

La voie Wnt a un lien fort avec le cancer colorectal. Les cellules épithéliales intestinales ne vivent que trois jours environ avant de se détacher. Ils sont reconstitués par des cellules souches qui résident dans des indentations protégées de la muqueuse intestinale. Lorsqu'un remplacement est nécessaire, la cellule souche se divise et une fille devient une cellule intestinale lors de sa migration vers le haut.

Une mutation dans les gènes impliqués dans la voie Wnt peut rendre une cellule cancéreuse, c'est-à-dire se développer et se multiplier sans tenir compte de ses voisins ou des conditions environnementales. "Par exemple, quelque chose comme 95 % des personnes atteintes de cancers colorectaux ont un gros morceau manquant de leur gène APC", a déclaré Wilson.

De toute évidence, la modification du gène modifie en quelque sorte la dynamique et la structure du blob Wnt. Et bien qu'Axin et APC comprennent la gouttelette, la voie semble beaucoup plus sensible aux problèmes liés au gène APC. C'est une autre facette du système que l'équipe étudie actuellement.

Il existe un grand besoin non satisfait de traitements contre le cancer colorectal. "Il n'y a pas d'immunothérapie pour cela", a déclaré Wilson. "Il n'y a pas d'intervention sauf pour la chimiothérapie."

En fait, aucun médicament approuvé par la FDA ne cible la voie Wnt. "Ce fait, en soi, suggère que nous avons peut-être pensé à cela de manière incorrecte", a déclaré Wilson. "Et cette nouvelle idée d'un liquide orchestrant l'ensemble du processus pourrait nous aider à concevoir de nouveaux médicaments et thérapies."

"Nous savons que la voie Wnt est également impliquée dans d'autres cancers", a déclaré Wilson. Les chercheurs étudient comment les mutations cancéreuses affectent la dynamique des gouttelettes et cartographient toutes les protéines impliquées dans la voie Wnt. Un catalogue approprié devrait fournir une liste de cibles possibles pour de nouvelles thérapies, a-t-il expliqué. + Explorer plus loin

Un lien inattendu entre les facteurs de cancer les plus courants peut conduire à des médicaments plus efficaces