Une équipe de recherche dirigée par un scientifique de l'Université du Massachusetts à Amherst a fait une découverte génétique importante qui met en lumière l'utilisation du médicament caspofungine pour traiter une infection fongique mortelle, Aspergillus fumigatus, qui tue quelque 100 000 personnes gravement immunodéprimées chaque année.

En règle générale, les personnes en bonne santé inhalent environ 50 à 100 spores d'A. fumigatus chaque jour lorsqu'elles sont à l'extérieur. "Notre corps fait un excellent travail pour les identifier et les détruire", déclare John Gibbons, professeur agrégé de sciences alimentaires à l'UMass Amherst, dont le laboratoire de génomique microbienne étudie le champignon.

Mais chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli par le traitement du cancer, les greffes d'organes, le VIH, le COVID-19 et d'autres conditions, A. fumigatus peut provoquer "une infection vraiment désagréable, une aspergillose pulmonaire invasive, avec un taux de mortalité de 50%", dit Gibbons. "Et il existe un moyen limité de traiter ces infections."

Pour compliquer les choses, lorsqu'il est administré à des concentrations élevées comme traitement d'une infection à A. fumigatus, le médicament antifongique crée parfois un "effet paradoxal de la caspofungine" [CPE], qui augmente la croissance fongique plutôt que de l'éradiquer.

Dans une recherche publiée dans la revue Microbiology Spectrum , l'auteur principal Gibbons, Shu Zhao, un ancien étudiant diplômé du laboratoire Gibbons, et ses collègues décrivent une première étape importante dans l'effort pour comprendre quand et pourquoi le traitement par la caspofungine pourrait être plus nocif que bénéfique. L'équipe, composée de scientifiques de l'Université Vanderbilt, du Centre de santé scientifique de l'Université du Tennessee et de l'Université de São Paolo au Brésil, a réalisé la première identification génomique et moléculaire de deux gènes qui contribuent à l'effet paradoxal chez A. fumigatus.

"Il s'agit de l'une des premières études à appliquer l'analyse d'association à l'échelle du génome (GWA) pour identifier les gènes impliqués dans un phénotype d'Aspergillus fumigatus", indique l'article.

L'équipe a séquencé le génome de 67 échantillons cliniques, dont environ la moitié avaient un CPE, repérant les différences génétiques entre les groupes, puis utilisant GWA, une méthode statistique, pour déterminer comment ces variants génétiques sont associés à des schémas de croissance à des concentrations élevées de caspofungine. "Nous avons identifié quelques gènes candidats qui, selon nous, pourraient contribuer à cet effet paradoxal", déclare Gibbons.

Les scientifiques ont ensuite utilisé la technologie de génie génétique, CRISPR, pour supprimer ces gènes candidats du génome, créant des mutants de suppression de gènes et permettant aux chercheurs de déterminer que deux des gènes étaient impliqués dans l'effet paradoxal.

"Il semble qu'il existe de nombreux gènes et de nombreuses variantes génétiques qui contribuent à ce phénotype", déclare Gibbons. "Nous n'avons pas encore terminé. Une idée est que nous pourrions potentiellement générer de nouvelles cibles médicamenteuses si nous trouvons la collection complète de gènes. Nous ne comprenons pas encore les mécanismes."

En fin de compte, l'équipe espère pouvoir utiliser le séquençage de l'ADN pour comprendre la base génétique de différents phénotypes en général et pour prédire les avantages cliniques si un échantillon de patient d'A. fumigatus a un génotype associé à l'effet paradoxal.

"Ce serait un outil important qui pourrait vraiment améliorer le traitement", déclare Gibbons. + Explorer plus loin

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