Dans le décor animé de la cellule, les protéines se rencontrent par milliers. Malgré le brouhaha, chacun parvient à interagir de manière sélective avec les bons partenaires, grâce à des zones de contact spécifiques à sa surface qui sont encore bien plus mystérieuses qu'on pourrait s'y attendre, étant donné des décennies de recherche sur la structure et la fonction des protéines.

Maintenant, Les scientifiques du Salk Institute ont développé une nouvelle méthode pour découvrir quels contacts de surface sur les protéines sont essentiels pour ces interactions cellulaires. La nouvelle approche montre que de nouvelles fonctions essentielles peuvent être découvertes même pour des protéines bien étudiées, et a des implications importantes pour le développement de médicaments thérapeutiques, qui dépend fortement de la façon dont les médicaments interagissent physiquement avec leurs cibles cellulaires. Le document est paru dans la première version en ligne de La génétique fin novembre, et devrait être publié dans l'édition imprimée de janvier de la revue.

"Cet article illustre la puissance de cette méthodologie, " dit l'auteur principal Vicki Lundblad, titulaire de la chaire Ralph S. et Becky O'Conner. "Il peut non seulement identifier des activités non découvertes auparavant pour une protéine, mais il peut également localiser les acides aminés exacts à la surface d'une protéine qui remplissent ces nouvelles fonctions."

Les acides aminés sont les éléments constitutifs des protéines. Leur disposition linéaire spécifique détermine l'identité d'une protéine, et des grappes d'entre eux sur la surface de la protéine servent de contacts, régulation de la façon dont cette protéine interagit avec d'autres protéines et molécules. Lundblad et ses collègues soupçonnaient que, malgré des décennies de travail pour déchiffrer les mystères des protéines, l'étendue de ce paysage régulateur à la surface des protéines était restée en grande partie inexplorée. Il y a longtemps, son groupe a découvert de manière inattendue un tel groupe d'acides aminés régulateurs, en cherchant un par un jusqu'à 300, 000 cellules de levure mutantes. Bien que ces travaux aient ouvert un nouveau domaine de recherche dans le domaine de la biologie des télomères, Lundblad était déterminé à trouver une méthodologie plus robuste qui pourrait rapidement découvrir beaucoup plus de ces surfaces protéiques inexplorées.

Entre Jean Lubin, maintenant doctorant dans le laboratoire de Lundblad, qui a commencé à travailler avec elle en tant qu'étudiante de premier cycle.

"Ma tâche était de comprendre comment rechercher dans 30 cellules de levure mutantes, au lieu de 300, 000, découvrir de nouvelles activités pour une protéine, " dit Lubin, le co-premier auteur de l'article. Timothée Tucey, l'autre co-premier auteur, était chercheur postdoctoral dans le groupe de Lundblad, et est maintenant à l'Université Monash.

Ensemble, ils se sont tournés vers une protéine appelée Est1, que Lundblad avait découvert dans la levure en tant que chercheur postdoctoral en 1989. Est1 est une sous-unité d'une protéine (une enzyme) appelée télomérase, qui empêche les capuchons protecteurs aux extrémités des chromosomes (appelés télomères) de devenir trop courts. En tant que première sous-unité de la télomérase découverte, Est1 a fait l'objet d'études intensives par de nombreux groupes de recherche.

L'approche de l'équipe Salk consistait à introduire un petit mais personnalisé, ensemble de mutations dans les cellules de levure qui perturberaient sélectivement les contacts de surface sur la protéine Est1 des cellules. L'équipe a ensuite analysé les cellules pour voir quel effet, si seulement, les diverses mutations avaient. Des anomalies résultant d'une mutation spécifique suggéreraient quel était le rôle de la version non mutée. Faire cela, ils ont utilisé une astuce génétique, en inondant les cellules avec chaque protéine mutante, et à la recherche de la protéine mutante rare qui pourrait interférer avec la fonction cellulaire, car leurs travaux antérieurs avaient montré que cela ciblerait préférentiellement la surface de la protéine.

L'équipe de Lundblad a découvert quatre fonctions pour Est1 grâce à cette approche. Altération de l'une de ces quatre fonctions par des mutations des acides aminés de surface d'Est1, les scientifiques ont trouvé, a abouti à des cellules qui avaient des télomères extrêmement courts, indiquant des rôles spécifiques pour les contacts Est1 dans le complexe de la télomérase.

"Ce qui nous a enthousiasmés par cette technique, c'est qu'elle peut être appliquée à de nombreuses protéines, " dit Lundblad. " En particulier, de nombreux médicaments thérapeutiques reposent sur la possibilité d'accéder à un emplacement très spécifique sur une surface protéique, que nous soupçonnons peut être découvert par cette méthode."

En utilisant cette approche, son équipe a déjà découvert de nouvelles fonctions pour un ensemble de protéines qui régulent la stabilité du génome, et a également demandé des subventions qui financent la recherche sur des cibles médicamenteuses.