Comme des millions d'Américains, Le boursier postdoctoral de la Harvard Medical School, Tom Seegar, a lutté en voyant plusieurs membres de sa famille décliner de la maladie d'Alzheimer.

« Les voir commencer à perdre ce que nous apprécions le plus – notre esprit et notre capacité à penser – a été particulièrement douloureux, " il a dit.

Le désir de Seegar de faire une différence pour les personnes atteintes d'Alzheimer l'a motivé au cours d'un projet de cinq ans pour mieux comprendre une molécule liée à la maladie et donne un sens supplémentaire à ce qu'il a découvert.

Travailler avec des collègues de HMS et du monde entier, Seegar a révélé la structure atomique d'ADAM10, une molécule qui joue un rôle essentiel dans la communication saine de cellule à cellule mais dont le dysfonctionnement a également été impliqué dans la neurodégénérescence, certains cancers du sein et l'asthme.

Les conclusions de l'équipe, publié le 7 décembre dans Cellule , décrivent un mécanisme à sécurité intégrée qui empêche l'ADAM10 de type ciseaux de couper les protéines avec abandon. La structure d'ADAM10 a également réservé une surprise.

Voir la forme détaillée de l'ADAM10 approfondit la compréhension des chercheurs sur le fonctionnement normal de la molécule et fournit une base pour sonder comment elle tourne mal.

"Nous montrons aux chercheurs à quoi ressemble réellement ADAM10, " dit Seegar, qui travaille dans le laboratoire de Stephen Blacklow et est le premier auteur de l'étude. "Nous devons apprécier sa structure atomique pour comprendre comment il fait son travail normal et comment il s'engage sur la voie du dysfonctionnement."

Cette découverte ouvre la voie au développement de médicaments qui agissent spécifiquement sur ADAM10 pour traiter les maladies qu'il alimente.

"Parfois, il y a un décalage entre la recherche fondamentale et ses applications à la santé humaine, mais si nous n'avons pas une compréhension approfondie du fonctionnement des biomolécules fondamentales, nous tournons dans le noir lorsqu'il s'agit de concevoir des thérapies, " dit Blacklow, l'auteur principal de l'étude et le professeur Gustavus Adolphus Pfeiffer et président du département de chimie biologique et de pharmacologie moléculaire à HMS.

La famille ADAM

ADAM10 n'est que l'un des 22 ADAM fabriqués par le corps humain. Abréviation de "une désintégrine et métalloprotéinase, « Ces enzymes dépassent généralement les membranes cellulaires et aident les cellules à réagir à leur environnement en éliminant les protéines clés à la surface cellulaire.

Par exemple, lorsqu'un récepteur Notch à la surface d'une cellule reçoit un message d'une cellule voisine, L'ADAM10 coupe l'attache de Notch, initier une chaîne d'événements qui permet au message de passer dans la cellule de réception.

Dans le cerveau, ADAM10 effectue également un travail de couteau sophistiqué pour traiter une molécule appelée protéine précurseur amyloïde, ou APP. APP est le plus célèbre pour être la source de bêta-amyloïde, la substance formant des plaques censée conduire à la maladie d'Alzheimer. Mais l'APP ne devient toxique que lorsqu'il est traité par les enzymes bêta et gamma sécrétases. Lorsque certains membres de la famille ADAM connus sous le nom de sécrétases alpha font le travail, dont ADAM10, le produit résultant ne forme pas d'amyloïde et semble être inoffensif, voire protecteur.

Compte tenu de ces rôles et d'autres dans la santé et la maladie, les chercheurs ont essayé de découvrir :comment exactement ADAM10 interagit-il avec diverses molécules critiques ? Qu'est-ce qui l'empêche de couper toutes les protéines en vue ? Un médicament pourrait-il être conçu pour manipuler ADAM10 sans affecter d'autres ADAM ou enzymes similaires ? ADAM10 pourrait-il être boosté uniquement dans le cerveau ou uniquement en présence d'APP, promouvoir le traitement APP non toxique tout en conservant les autres activités d'ADAM10, comme la signalisation Notch, à des niveaux normaux ?

En capturant une image d'ADAM10, Seegar et ses collègues ont permis aux scientifiques d'aborder plus facilement ces questions.

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ADAM10 a défié les attentes lorsqu'il a finalement été filmé - ou plutôt, sur la cristallographie aux rayons X.

"Cela ne ressemblait pas à ce que nous attendions sur la base d'ADAM22, " le seul autre membre de la famille ADAM dont les scientifiques ont déchiffré la structure, dit Blacklow. Il ne ressemblait pas non plus à ses plus proches cousins ​​non-ADAM, comme une enzyme dans le venin de serpent. Il ne correspondait à aucun modèle prédictif, Soit.

"Une leçon importante ici est que les prédictions sans expériences peuvent parfois vous orienter mal, " dit Blacklow, "même à une époque où notre pouvoir prédictif devient de plus en plus convaincant."

Alors que l'ADAM22 ressemble à un ballon et une tasse, ADAM10 évoque plus une forme de pointe de flèche, selon Seegar, ou un hippocampe, selon Blacklow.

La conclusion critique de l'équipe a révélé que, après que le jeune ADAM10 se soit un peu coupé de son bord d'attaque pour créer sa forme mature, il ne fait pas qu'onduler sans contrôle, "donner une coupe de cheveux à chaque protéine de la surface cellulaire, " dit Blacklow. Au lieu de cela, un domaine dit riche en cystéine recouvre la poche contenant les lames avides d'ADAM10, dégainer les ciseaux uniquement lorsque le bon stimulus arrive.

« Il maintient ADAM10 dans un cadre restreint, ou inactif, Etat, " a déclaré Seegar. "Nous n'étions pas les premiers à émettre l'hypothèse d'une telle sécurité intégrée, mais nous avons été les premiers à le montrer."

En substance, l'équipe a démontré qu'ADAM10 a une "fin commerciale" contrôlée par une "fin réglementaire, " dit Blacklow.

Prochain, les chercheurs veulent savoir comment la poche est révélée et comment ADAM10 reconnaît APP, entre autres questions.

En attendant, ils ont rendu les détails structurels d'ADAM10 accessibles au public, « ainsi, toute personne souhaitant développer des traitements pour la maladie d'Alzheimer peut y accéder, " dit Blacklow.