De nouvelles découvertes sur la machinerie de l'horloge circadienne dans les précurseurs des cellules adipeuses peuvent expliquer pourquoi les travailleurs postés sont sujets aux maladies métaboliques, comme le diabète, une étude de Stanford trouve.

Une horloge circadienne est ancrée dans les cellules souches qui donnent naissance à la graisse et joue un rôle déterminant dans la détermination du moment où les cellules mûrissent, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Stanford University School of Medicine.

L'étude, qui a été publié en ligne le 28 novembre dans Rapports de cellule , montre que les cellules précurseurs adipocytaires, comme ces cellules souches sont appelées, ont une horloge circadienne qui fonctionne différemment de celle que l'on trouve dans la plupart des autres cellules du corps. Perturber l'horloge modifie le rythme auquel les cellules se transforment en adipocytes matures, ou des cellules graisseuses. Les découvertes pourraient aider à expliquer pourquoi les travailleurs de nuit sont à risque de maladies métaboliques, comme le diabète.

« Avant cette étude, nous savions que nous pouvions perturber l'horloge circadienne de quelqu'un et modifier son métabolisme, mais comment cela s'est produit au niveau cellulaire et moléculaire était très mystérieux, " a déclaré Brian Feldman, MARYLAND, Doctorat, auteur principal de l'étude et professeur adjoint de pédiatrie à Stanford. Chercheur postdoctoral Abhishek Aggarwal, Doctorat, et assistante de recherche Maria José Costa PhD, partager la paternité principale.

Des recherches antérieures avaient montré que les cellules graisseuses matures ont une horloge circadienne, mais on ne savait pas si une horloge existait dans leurs cellules souches. Le rôle de l'horloge pour aider les cellules à décider quand mûrir a été une surprise pour les chercheurs.

Une protéine spécifique, un rouage dans le fonctionnement de l'horloge, pilote le processus de différenciation des cellules, L'équipe de Feldman a trouvé. "Nous pensons que ce mécanisme vous empêche de fabriquer des adipocytes quand vous n'en avez pas besoin, " il a dit.

Intégration des signaux hormonaux

Plusieurs signaux hormonaux qui influencent la maturation des graisses sont connus pour augmenter et diminuer selon des schémas tout au long de la journée. Glucocorticoïdes, comme le cortisol, l'hormone du stress, sont généralement les plus élevés juste avant le réveil. L'insuline augmente en réponse aux repas. Dans un plat de laboratoire, les cellules précurseurs adipocytaires peuvent être amenées à mûrir en ajoutant de fortes doses de glucocorticoïdes ou d'insuline, mais les cellules ne mûrissent pas à chaque fois que le corps subit des poussées de ces hormones dans la vie réelle.

"Les cellules ne prennent pas simplement un seul signal comme 'go ou no go' pour se différencier, " Feldman a déclaré. " L'intégration d'une horloge dans la voie de différenciation intègre tous les signaux. Ils doivent tous être alignés avant que les cellules ne poussent vers l'avant."

Dans la plupart des types de cellules, la machinerie de l'horloge circadienne de base se compose d'une famille de protéines, dont les niveaux oscillent au cours de la journée, codé par trois gènes :Per1, Per2 et Per3.

Rechercher une horloge circadienne dans les cellules précurseurs adipocytaires, L'équipe de Feldman avait besoin de suivre les cellules de souris vivantes. Ils ont développé plusieurs souches de souris génétiquement modifiées pour leurs expériences.

D'abord, ils ont utilisé des souris dont les cellules expriment la luciférase, une protéine fluorescente, chaque fois que le gène Per2 est exprimé, qu'ils ont utilisé pour montrer que les cellules précurseurs adipocytaires ont une horloge circadienne ; les cellules présentent des oscillations quotidiennes dans l'expression de Per2.

L'équipe a ensuite étudié ce qui s'est passé pendant une journée complète pour l'expression des trois gènes PER chez des souris qui ont été maintenues dans l'obscurité constante. Garder les animaux dans l'obscurité permet aux chercheurs de séparer les fonctions intrinsèques de l'horloge circadienne de celles qui se produisent en réponse aux cycles externes de lumière sombre.

A leur grande surprise, les chercheurs ont vu que Per1, un composant central de l'horloge circadienne dans la plupart des types de cellules, n'oscille pas dans les cellules précurseurs adipocytaires. Cependant, l'expression des gènes Per2 et Per3 oscille à un rythme quotidien. Les oscillations de Per3 étaient intrigantes car le gène était auparavant considéré comme sans importance, car les souris dépourvues de Per3 ne présentent aucun changement majeur dans leurs schémas veille-sommeil.

Mais des expériences de suivi menées par l'équipe de Feldman ont démontré que Per3 joue un rôle important dans les cellules précurseurs des adipocytes. Les souris dépourvues du gène Per3 avaient des niveaux plus élevés de maturation des cellules graisseuses que celles avec un gène Per3 fonctionnel, et les souris qui surexprimaient Per3 bloquaient la maturation des cellules graisseuses. La protéine Per3 agit directement avec une autre protéine pour réguler un gène connu pour déclencher le processus de maturation des cellules, les chercheurs ont trouvé.

Effets du travail posté

Des recherches approfondies ont montré que les travailleurs de fin de quart, qui sont éveillés la nuit et endormis le jour, courent un risque accru de diabète et d'obésité. Mais les scientifiques ne savent pas pourquoi.

"Ce travail relie les points de la façon dont les rythmes biologiques altérés peuvent conduire à un dérangement métabolique, " Feldman a dit. Chez ceux qui dorment la nuit, l'horloge circadienne des cellules précurseurs adipocytaires empêche la maturation d'un trop grand nombre de cellules graisseuses. "Mais ce qui se passe chez les travailleurs postés, c'est que cela finit par jouer contre vous, " a-t-il dit. " Si le rythme de fabrication d'adipocytes matures est perturbé et que vous ne fabriquez pas d'adipocytes quand vous le devriez, cela peut vous exposer à un plus grand risque de diabète à l'avenir."

Les recherches futures pourraient porter sur la façon dont la découverte pourrait aider à prévenir les maladies métaboliques, Feldman a dit, bien qu'il ait averti que l'utilisation de la nouvelle découverte pour empêcher la maturation des cellules graisseuses ne serait pas nécessairement souhaitable. Les graisses supplémentaires provenant de l'alimentation iront vers d'autres tissus si elles ne peuvent pas être stockées dans les cellules adipeuses, et l'excès de graisse dans des endroits tels que le foie ou les muscles peut être dommageable.

La nouvelle recherche éclaire également une question longuement débattue :devons-nous éviter de grignoter la nuit ?

"Je dois dire, Je pense qu'il y a du vrai là-dedans, " Feldman a déclaré. "Je pense que le moment de nos repas est un facteur négligé; notre corps fonctionne mieux si nous mangeons à des périodes définies au cours de la journée, et pas pendant les périodes où nous ne sommes pas censés être actifs."