La leishmaniose est une maladie humaine et vétérinaire importante causée par des parasites Leishmania qui affectent 12 millions de personnes dans plus de 98 pays endémiques. La maladie fait maintenant son apparition en Europe en raison du changement climatique et des déplacements massifs de population. Le parasite est connu pour s'adapter rapidement à de nouveaux environnements avec des conséquences importantes pour l'issue de la maladie. Il a donc été reconnu comme une menace émergente pour la santé publique de l'UE.

Dans un papier, Publié dans Écologie et évolution de la nature , des scientifiques de l'Institut Pasteur de Paris et du Centre de Régulation Génomique (CRG) de Barcelone, en collaboration avec les équipes de l'Institut de Médecine Tropicale d'Anvers (IMT) et de l'Université de Montpellier, ont maintenant démontré que l'adaptation de Leishmania résulte d'amplifications chromosomiques fréquentes et réversibles. De telles variantes, nommés aneuploïdies, sont similaires à ceux qui surviennent dans de nombreux types de cancer.

Ces résultats représentent une étape importante vers une meilleure compréhension de l'infection humaine à Leishmania, en rapport avec la résistance des parasites aux médicaments, pathogénicité, et le tropisme tissulaire. Cette nouvelle compréhension de l'instabilité génomique de Leishmania devrait ouvrir la voie à l'identification des mécanismes de résistance aux médicaments des parasites dans des contextes cliniquement pertinents et aider à découvrir des biomarqueurs ayant une valeur diagnostique et pronostique.

La leishmaniose fait partie des cinq maladies parasitaires les plus importantes dans le monde, avec environ 350 millions de personnes à risque d'infection. La maladie provoque un spectre de manifestations cliniques allant des formes cutanées défigurantes aux formes viscérales mortelles, qui résulte d'une infection par différentes espèces de parasites Leishmania. Ces parasites unicellulaires s'adaptent à une gamme remarquable d'hôtes. Ils se développent en tant que parasites extracellulaires à l'intérieur des phlébotomes qui transmettent Leishmania à une variété de vertébrés, comme les rongeurs, chiens, et les humains, où ils se développent à l'intérieur des cellules immunitaires, notamment les macrophages, provoquant des pathologies graves pouvant entraîner la mort.

La leishmaniose est l'une des maladies les plus négligées et, par conséquent, attire une attention limitée. Il n'existe pas de vaccin humain et seuls quelques traitements sont disponibles, qui présentent toutes une ou plusieurs limitations importantes en matière d'administration, toxicité ou coût. Encore pire, une caractéristique de la biologie de Leishmania se trouve être sa capacité à s'adapter à une variété de fluctuations imprévisibles à l'intérieur de son hôte humain, notamment les interventions pharmacologiques, avec des conséquences importantes sur l'issue de la maladie, comme le montre l'émergence d'isolats cliniques résistants aux médicaments.

Pour identifier les mécanismes génétiques qui conduisent l'adaptation génomique de Leishmania, des scientifiques de l'Institut Pasteur de Paris et du Centre de Régulation Génomique (CRG) de Barcelone, en collaboration avec des équipes de l'Institut de Médecine Tropicale d'Anvers (IMT) et de l'Université de Montpellier ont développé de nouvelles techniques de génomique comparative, basé sur le séquençage de nouvelle génération et les analyses in-silico. Leur travail, qui est publié dans Écologie et évolution de la nature , montre pour la première fois l'existence chez Leishmania d'une relation entre les changements du nombre de copies de chromosomes et la sélection de nouveaux allèles importants pour la survie du parasite.

L'aspect le plus surprenant de ce travail est l'observation que Leishmania parvient à combiner la sélection d'allèles avec le maintien d'une grande diversité génétique. Normalement, ces deux processus devraient s'exclure mutuellement, et on s'attendrait à ce qu'un parasite soumis à une forte sélection perde rapidement sa diversité génétique. Dans Leishmania, cependant, les duplications chromosomiques très fréquentes permettent de combiner les deux. En effet, le parasite maintient sa diversité en permettant à la même combinaison d'allèles d'être sélectionnée simultanément chez des individus génétiquement divers.

Gérald Späth, Directeur de l'Unité Parasitologie Moléculaire et Signalisation à l'Institut Pasteur de Paris, qui a dirigé la partie expérimentale de cette étude, commentaires :"Basique, appliqué, et la recherche clinique sur Leishmania est presque exclusivement menée en utilisant des parasites issus d'une culture à long terme. Notre étude montre que le génome du parasite évolue très rapidement dans des conditions de laboratoire. Ceci doit être pris en compte lors de l'étude de la biologie du parasite et de la recherche de nouveaux biomarqueurs, médicaments, ou des candidats vaccins. L'avenir de la recherche sur Leishmania devrait être mené de manière plus intégrative, compte tenu des interactions génétiques complexes entre le parasite, hôte vertébré et insecte vecteur, et dans des conditions cliniquement pertinentes, par exemple en utilisant des parasites issus de cultures à court terme ou en appliquant un séquençage direct des tissus".

Cédric Notredame, Chercheur principal principal au Centre de régulation génomique de Barcelone, qui a dirigé la partie génomique comparative de cette étude explique :« La notion selon laquelle l'amplification génique est une autoroute pour l'adaptation existe depuis longtemps, mais notre travail montre que dans Leishmania, l'évolution a intensifié ce mécanisme au point d'en faire un élément essentiel du cycle de vie du parasite. Un nombre croissant de travaux montre que des variations d'aneuploïdie tout aussi complexes jouent un rôle dans certaines formes de cancer et nous pensons que l'accumulation rapide de données génomiques NGS combinées à de nouvelles techniques in-silico - comme celles développées dans notre étude - conduira bientôt à une meilleure compréhension des relations entre l'aneuploïdie et la sélection des allèles".

Le professeur Jean-Claude Dujardin de l'IMT souligne :« Il nous a fallu plus de cinq ans pour collecter un ensemble de données de séquençage sans précédent à partir d'isolats cliniques dans le sous-continent indien et publier une première analyse l'année dernière. Une grande caractéristique de la science moderne est que toutes les données de séquençage doivent être rendues publiques, ce qui permet de nouvelles collaborations et études comme la nôtre. Il a également permis la mise en place d'une nouvelle alliance entre ITM, l'Institut Pasteur et le CRG dans la lutte contre les maladies infectieuses."

Les résultats de cette étude originale sont très pertinents pour d'autres maladies humaines qui dépendent de l'instabilité du génome, comme une infection fongique ou un cancer, et ouvrir de nouvelles voies pour la découverte de médicaments anti-leishmania en utilisant des stratégies dirigées par l'hôte qui ciblent la dépendance métabolique du parasite vis-à-vis de la cellule hôte, empêchant ainsi l'évolution adaptative des parasites résistants aux médicaments.

Sur la base des résultats publiés dans cet article, et dans le but d'étudier la biologie et l'épidémiologie de Leishmania dans un contexte cliniquement plus pertinent, Le Dr Gerald Späth a créé le consortium international « LeiSHield », qui coordonne une concertation entre les équipes partenaires du Réseau International des Instituts Pasteur et au-delà, qui a été initialement soutenu par un fonds d'amorçage de la Direction Internationale de l'Institut Pasteur, et est maintenant financé par une subvention de 1,7 million d'euros du programme UE H2020.