Des chercheurs de l'Université de Séville au Centre andalou de biologie moléculaire et de médecine régénérative ont découvert que dans les cellules eucaryotes, la proximité des gènes avec les pores de la membrane nucléaire contribue au maintien de l'intégrité du génome. Ceci est dû au fait que l'ancrage de l'ADN au pore lors de la transcription évite la formation d'hybrides ADN-ARN, qui sont une source naturelle de cassures d'ADN et d'instabilité du génome.

La proximité et l'ancrage des gènes aux pores nucléaires lors de la transcription sont connus depuis plus d'une décennie. Il permet à l'ARN naissant d'être transporté hors du noyau. "Dans ce travail, nous avons vu que si l'ADN est situé à l'intérieur du noyau et retiré du pore nucléaire, la formation d'hybrides ADN-ARN est plus probable. C'est-à-dire, l'ancrage de l'ADN au pore contribue à préserver l'intégrité du génome en évitant la formation de ces structures, " explique le professeur Andrés Aguilera.

Le travail a été réalisé sur un organisme eucaryote modèle, la levure Saccharomyces. Les chercheurs ont dénombré de nouveaux gènes impliqués dans la prévention des hybrides ADN-ARN, qui provoquent une instabilité génétique. À partir d'une collection de mutations de gènes codant pour des protéines, ils ont identifié les composants nucléaires Mlp1 et Mlp2 du macrocomplexe qui forment les pores nucléaires, conservé chez tous les eucaryotes, y compris les humains. L'analyse moléculaire des mutations nulles (celles qui sont totalement non fonctionnelles) de ces gènes a révélé que les hybrides ADN-ARN s'accumulaient et augmentaient l'instabilité génétique qu'ils provoquaient. Cependant, lorsque l'ADN de ces mutations a de nouveau été renvoyé dans le pore nucléaire au moyen d'un système d'ancrage artificiel génétiquement modifié, les hybrides et l'instabilité ont été supprimés.

"Il était particulièrement pertinent que ce système d'ancrage artificiel soit également testé dans des mutations du complexe THO, qui voient également une augmentation des hybrides ADN-ARN et l'instabilité génétique associée, et nous avons réussi à empêcher la formation d'hybrides ADN-ARN et l'instabilité, " a déclaré Aguilera.

L'accumulation d'hybrides ARN-ADN dans le génome est une source d'instabilité du génome dans tous les organismes et a été associée à des maladies neurodégénératives et au cancer. Les résultats de la recherche ouvrent de nouvelles possibilités pour comprendre les mécanismes cellulaires responsables de l'instabilité du génome et pour pouvoir explorer de nouvelles approches thérapeutiques.