Les plus de 200 types différents de cellules humaines ont le même ADN mais expriment des ensembles de gènes différents. Chaque type cellulaire était dérivé de cellules souches embryonnaires, qui sont appelées cellules souches pluripotentes car elles peuvent se différencier en tous ces destins cellulaires différents.

Un domaine très actif de la biologie est celui des cellules qui imitent ces cellules souches embryonnaires en source, des cellules appelées cellules souches pluripotentes induites, ou iPSC. Avec des astuces génétiques et biochimiques, les chercheurs peuvent transformer une cellule différenciée, comme un fibroblaste cutané, en un état pluripotent.

Ces iPSC ont le potentiel de créer des tissus pour la médecine régénérative, comme réparer les crises cardiaques, créer des modèles de maladies humaines ou fabriquer des cellules permettant le dépistage de médicaments. Mais les progrès futurs avec les iPSC nécessitent une compréhension beaucoup plus grande de la biologie fondamentale de la pluripotence et de la différenciation.

« Dans le but d'utiliser les cellules souches en thérapie, l'étape la plus importante est la différenciation des iPSCs, " dit Rui Zhao, Doctorat., professeur adjoint de biochimie et de génétique moléculaire à l'Université de l'Alabama à Birmingham. « Nous devons être en mesure de différencier les iPSC en un type cellulaire pertinent pour la maladie avec une efficacité et une pureté élevées. »

Dans une étude publiée dans Rapports sur les cellules souches , Zhao et ses collègues ont en partie résolu une question fondamentale restée longtemps sans réponse sur les cellules souches :pourquoi les cellules souches pluripotentes qui ont des mutations pour bloquer la production de microARN sont-elles incapables de se différencier ?

Zhao et ses collègues, y compris l'auteur co-correspondant Kitai Kim, Doctorat., de l'Institut Sloan Kettering, ont trouvé une clé qui permet à ces cellules souches pluripotentes déficientes en microARN de se différencier en cellules neurales, y compris les sous-types avec des marqueurs pour la dopaminergique, neurones glutamatergiques et GABAergiques.

"Pendant de nombreuses années, nous ne savions pas pourquoi ces cellules ne se différenciaient pas, ", a déclaré Zhao. La réponse à la différenciation des cellules neurales dans les cellules déficientes en microARN s'est avérée simple:un seul microARN ou une seule protéine.

Dans le Rapports sur les cellules souches étudier, Zhao et ses collègues montrent qu'un mimétisme du microARN-302 - délivré par un lentivirus spécialement construit - était suffisant pour permettre la différenciation neurale des cellules souches embryonnaires de souris dépourvues de Dgcr8, un gène vital pour le traitement de plus de 2, 000 microARN dans les cellules.

Lorsqu'ils ont examiné les profils d'expression génique dans les cellules différenciées, ils ont vu des changements dans de nombreux ensembles de gènes régulés par p53, également connu sous le nom de suppresseur de tumeur p53. Ce suppresseur de tumeur a été appelé "le gardien du génome" en raison de ses nombreux rôles dans la prévention des dommages à l'ADN et du cancer.

Zhao, Kim et ses collègues ont montré que le microARN-302 agissait pour réduire l'expression de p53 dans les cellules souches embryonnaires déficientes en microARN en se liant à la région 3' non traduite de l'ARNm de p53.

Ils ont en outre montré que l'inhibition directe de p53 avec le grand antigène T du virus simien ou l'ARN en épingle à cheveux court, voire la suppression du gène p53 lui-même, a permis aux cellules souches embryonnaires ou aux iPSC de procéder à la différenciation neurale sans avoir besoin de microARN-302. Ainsi, la barrière de différenciation qui empêche la spécification de la lignée neuronale des cellules souches déficientes en microARN est l'expression de p53.

Les clés pour déverrouiller les chemins des cellules vers d'autres spécifications de lignées cellulaires à partir de souches embryonnaires déficientes en microARN sont encore inconnues, dit Zhao.