Des scientifiques du Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ont décrit un mécanisme potentiellement pathogène dans la cardiomyopathie hypertrophique (HCM), la maladie héréditaire du cœur la plus fréquente. L'étude, publié dans la revue ACS Nano , fournit la première description d'une association entre cette maladie et des altérations mécaniques d'un composant de la machinerie contractile du cœur.

Le muscle cardiaque est soumis à un stress mécanique constant tout au long de la vie car il se contracte pour pomper le sang vers le corps. Le laboratoire dirigé par le Dr Jorge Alegre-Cebollada étudie comment les propriétés mécaniques des protéines cardiaques déterminent le comportement physiologique de ce muscle et comment des altérations de ces propriétés conduisent à l'apparition de maladies comme la HCM. Dans cette maladie, la maladie héréditaire la plus fréquente affectant le cœur, le ventricule gauche s'agrandit, et les manifestations graves comprennent l'insuffisance cardiaque et la mort subite.

Les scientifiques savent depuis plus de 20 ans que la HCM est causée par des mutations de protéines ayant une fonction mécanique dans le cœur. L'un des défis de la génétique cardiovasculaire est d'identifier laquelle parmi les variantes génétiques trouvées chez les patients et leurs familles est à l'origine de la maladie. Il est important de savoir si une mutation est à l'origine de la maladie ou non, car cette information déterminera le suivi clinique des membres de la famille et, potentiellement, leur traitement.

La nouvelle étude, coordonné par le Dr Jorge Alegre-Cebollada, ont analysé la protéine C de liaison à la myosine cardiaque (cMyBP-C).

La première auteure Carmen Suay-Corredera a expliqué que cMyBP-C, qui régule la contraction cardiaque, est la protéine la plus fréquemment mutée chez les patients atteints de HCM. « Une forte proportion de mutations du gène cMyBP-C provoque des modifications des acides aminés dans la protéine ; cependant, les mécanismes par lesquels ces mutations provoquent la HCM ne sont pas connus avec précision."

le groupe du Dr Alegre-Cebollada, en partenariat étroit avec des chercheurs cliniques et moléculaires en Europe et aux États-Unis, mettre en place une base de données de variants cMyBP-C avec un lien clair avec HCM afin de définir les défauts moléculaires sous-jacents à la maladie.

En utilisant la bioinformatique et des approches expérimentales, l'équipe de recherche a découvert qu'environ la moitié de ces mutations affectent l'intégrité de l'ARN messager (ARNm) ou de la protéine cMyBP-C. Ces résultats ont déjà été acceptés pour publication dans le Journal de chimie biologique et ont fait l'objet d'un article de commentaire dans la principale revue de génétique médicale Génétique en médecine .

Alors que des altérations de l'ARNm ou de l'intégrité des protéines pourraient expliquer la pathogénicité de la moitié des mutations analysées dans l'étude précédente, Suay-Carredera a souligné que l'autre moitié ne provoque pas de maladie par cette voie.

"Ce sont précisément ces variantes, qui causent la HCM par des mécanismes inconnus, que nous avons analysé dans la nouvelle étude, " a expliqué le Dr Alegre-Cebollada, qui dirige le groupe de Mécanique moléculaire du système cardiovasculaire au CNIC.

En utilisant des techniques biophysiques avancées basées sur la microscopie à force atomique, l'équipe a montré que certaines des mutations causant la maladie dans cMyBP-C produisent des défauts dans les propriétés mécaniques de la protéine qui peuvent altérer la fonction contractile des cardiomyocytes chez les patients atteints de HCM.

"Nous étudions maintenant les mécanismes causant la maladie de ces variantes qui n'ont été liées à aucune altération pertinente dans les études précédentes, " a déclaré le Dr Alegre-Cebollada. Pour ce projet, les scientifiques travaillent avec une gamme de systèmes expérimentaux, des systèmes moléculaires aux modèles animaux de HCM.

L'identification des mécanismes moléculaires sous-jacents à la HCM est essentielle pour déterminer quelles mutations cMyBP-C causent la maladie. Cette connaissance est donc également cruciale pour le suivi clinique et le traitement éventuel des patients et de leurs familles, disent les auteurs.