Des chercheurs de la Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) à Munich ont synthétisé des nanoparticules qui peuvent être induites par un changement de pH pour libérer une dose mortelle de fer ionisé dans les cellules. Ce mécanisme pourrait potentiellement ouvrir de nouvelles approches pour l'élimination ciblée des tumeurs malignes.

Les ions jouent un rôle crucial dans tous les aspects de la biologie cellulaire. Ils déclenchent des cascades de signalisation, réguler les activités enzymatiques et contrôler le pH des milieux intra et extracellulaires. Les concentrations d'ions libres sont donc étroitement régulées, et des changements soudains de leurs niveaux intracellulaires peuvent induire une mort cellulaire programmée. Cependant, ce fait même a rendu difficile l'élucidation des mécanismes complexes qui contrôlent les concentrations d'ions dans les cellules. Parce que les cellules agissent rapidement pour bloquer l'importation d'ions en excès, ils résistent efficacement aux tentatives de manipulation des niveaux d'ions intracellulaires. Une équipe de recherche dirigée par Hanna Engelke et Evelyn Ploetz (Faculté de chimie et de pharmacie, LMU) a maintenant synthétisé des nanoparticules qui permettent, pour la première fois, de déclencher rapidement et de manière contrôlée la libération à grande échelle de fer ionique au sein des cellules. Cela précipite à son tour une forme de mort cellulaire inflammatoire connue sous le nom de pyroptose, un type de réaction spécifique aux cellules du système immunitaire inné. Selon la nouvelle étude, qui paraît dans le journal Matériaux avancés , la capacité d'induire une pyroptose à la demande pourrait en principe être utilisée pour éliminer les cellules malignes, et déclencher une réaction immunitaire spécifiquement dirigée contre les cancers.

L'effet de libération rapide est un résultat direct des propriétés structurelles des nanoparticules, qui appartiennent à une classe de substances connues sous le nom de charpentes organométalliques (MOF). Les interstices formés par ces charpentes fournissent des sites de liaison identiques auxquels d'autres substances - dans ce cas, complexes fer-oxygène—peuvent être spécifiquement attachés. « Structurellement, ces sites de liaison sont de minuscules hexagones reliés les uns aux autres par des molécules de liaison organiques, " explique Ploetz. " Les MOF peuvent être considérés comme des échafaudages, et les pores à l'intérieur de chaque nanoparticule sont suffisamment grands pour permettre aux partenaires de réaction de s'y diffuser. » De plus, les nanoparticules sont recouvertes de lipides, ce qui permet leur captation par les cellules.

Une fois à l'intérieur de la cellule, les nanoparticules sont transportées dans des organites appelés lysosomes, où ils sont dégradés. « Nous avons pu démontrer que la vitesse de dégradation dépend du pH du milieu extracellulaire. Si la valeur du pH est relativement faible, comme c'est dans un milieu acide, la dégradation se produit rapidement, qui se traduit par une libération soudaine et massive d'ions fer, " dit Ploetz. Elle et ses collègues soupçonnent que cet effet est attribuable au fait que, dans des conditions légèrement acides, la forme réduite de l'acide aminé cystéine - qui favorise la dissolution des nanoparticules - est présente en excès.

"Nous avons été particulièrement surpris de constater que la libération de fer des nanoparticules n'induisait pas de ferroptose, comme on peut s'y attendre en présence d'un excès de fer. Au lieu, ils déclenchent une réaction connue sous le nom de pyroptose, " dit Ploetz. L'induction de la pyroptose dans les cellules du système immunitaire inné entraîne une forte réaction inflammatoire, qui tue la cellule concernée, mais peut servir de signal qui active l'immunité anti-tumorale.

Les auteurs soulignent que ces nanoparticules ont un grand potentiel en tant qu'agents thérapeutiques, notamment dans le traitement des tumeurs malignes. "Le milieu extracellulaire au sein des tumeurs est plus acide que celui associé aux cellules normales. En principe, cette différence de pH pourrait être exploitée pour la libération ciblée du fer dans l'environnement tumoral. Cela permettrait aux nanoparticules d'attaquer directement la tumeur primaire, tout en induisant une pyroptose pour activer le système immunitaire, " dit Ploetz. " Mais parce que leurs propriétés peuvent être facilement contrôlées en modifiant le pH, ils sont également parfaitement adaptés à une application dans d'autres contextes."