Lorsque des dispositifs médicaux sont implantés dans le corps, le système immunitaire les attaque souvent, production de tissu cicatriciel autour de l'appareil. Cette accumulation de tissu, connu sous le nom de fibrose, peut interférer avec le fonctionnement de l'appareil.

Les chercheurs du MIT ont maintenant trouvé un nouveau moyen de prévenir la fibrose, en incorporant un médicament immunosuppresseur cristallisé dans des dispositifs. Après l'implantation, le médicament est lentement sécrété pour atténuer la réponse immunitaire dans la zone entourant immédiatement le dispositif.

« Nous avons développé une formulation médicamenteuse cristallisée qui peut cibler les acteurs clés impliqués dans le rejet d'implant, les supprimer localement et permettre à l'appareil de fonctionner pendant plus d'un an, " dit Shady Farah, un post-doctorant du MIT et du Boston Children's Hospital et co-premier auteur de l'étude, qui commencera bientôt un nouveau poste de professeur adjoint à la Faculté de génie chimique Wolfson et à l'Institut de nanotechnologie Russell Berrie du Technion-Israel Institute of Technology.

Les chercheurs ont montré que ces cristaux pouvaient considérablement améliorer les performances des cellules d'îlots de Langerhans encapsulées, qu'ils développent comme traitement possible pour les patients atteints de diabète de type 1. De tels cristaux pourraient également être appliqués à une variété d'autres dispositifs médicaux implantables, tels que les stimulateurs cardiaques, stents, ou capteurs.

L'ancien postdoctorant du MIT Joshua Doloff, maintenant professeur adjoint de génie biomédical et des sciences des matériaux et membre du Translational Tissue Engineering Center de la Johns Hopkins University School of Medicine, est également l'auteur principal de l'article, qui paraît dans le numéro du 24 juin de Matériaux naturels . Daniel Anderson, professeur agrégé au département de génie chimique du MIT et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research et de l'Institute for Medical Engineering and Science (IMES) du MIT, est l'auteur principal de l'article.

Médicament cristallin

Le laboratoire d'Anderson est l'un des nombreux groupes de recherche travaillant sur les moyens d'encapsuler les cellules des îlots de Langerhans et de les transplanter chez des patients diabétiques, dans l'espoir que de telles cellules pourraient remplacer les cellules pancréatiques non fonctionnelles des patients et éliminer le besoin d'injections quotidiennes d'insuline.

La fibrose est un obstacle majeur à cette approche, parce que le tissu cicatriciel peut bloquer l'accès des cellules des îlots à l'oxygène et aux nutriments. Dans une étude de 2017, Anderson et ses collègues ont montré que l'administration systémique d'un médicament qui bloque les récepteurs cellulaires d'une protéine appelée CSF-1 peut prévenir la fibrose en supprimant la réponse immunitaire aux dispositifs implantés. Ce médicament cible les cellules immunitaires appelées macrophages, qui sont les principales cellules responsables de l'initiation de l'inflammation qui conduit à la fibrose.

"Ce travail était axé sur l'identification de cibles médicamenteuses de nouvelle génération, à savoir quels acteurs cellulaires et cytokines étaient essentiels à la réponse fibrotique, " dit Doloff, qui était l'auteur principal de cette étude, qui impliquait également Farah. Il ajoute, "Après avoir su ce que nous devions cibler pour bloquer la fibrose, et le criblage des candidats-médicaments nécessaires pour ce faire, nous devions encore trouver un moyen sophistiqué d'obtenir une livraison et une libération locales aussi longtemps que possible."

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont cherché un moyen de charger le médicament directement dans un dispositif implantable, éviter de donner aux patients des médicaments qui supprimeraient tout leur système immunitaire.

"Si vous avez un petit appareil implanté dans votre corps, vous ne voulez pas que tout votre corps soit exposé à des médicaments qui affectent le système immunitaire, et c'est pourquoi nous nous sommes intéressés à créer des moyens de libérer les médicaments de l'appareil lui-même, " dit Anderson.

Pour y parvenir, les chercheurs ont décidé d'essayer de cristalliser les médicaments, puis de les incorporer dans l'appareil. Cela permet aux molécules de médicament d'être très étroitement emballées, permettant de miniaturiser le dispositif de libération de médicament. Un autre avantage est que les cristaux mettent beaucoup de temps à se dissoudre, permettant l'administration de médicaments à long terme. Tous les médicaments ne peuvent pas être facilement cristallisés, mais les chercheurs ont découvert que l'inhibiteur du récepteur CSF-1 qu'ils utilisaient pouvait former des cristaux et qu'ils pouvaient contrôler la taille et la forme des cristaux, qui détermine combien de temps il faut pour que le médicament se décompose une fois dans le corps.

"Nous avons montré que les médicaments se libéraient très lentement et de manière contrôlée, " dit Farah. " Nous avons pris ces cristaux et les avons placés dans différents types d'appareils et avons montré qu'avec l'aide de ces cristaux, nous pouvons permettre au dispositif médical d'être protégé pendant longtemps, permettant à l'appareil de continuer à fonctionner."

Cellules d'îlots encapsulées

Pour tester si ces formulations cristallines de médicaments pourraient augmenter l'efficacité des cellules d'îlots de Langerhans encapsulées, les chercheurs ont incorporé les cristaux de médicament dans des sphères d'alginate de 0,5 millimètre de diamètre, qu'ils utilisaient pour encapsuler les cellules. Lorsque ces sphères ont été transplantées dans l'abdomen ou sous la peau de souris diabétiques, ils sont restés sans fibrose pendant plus d'un an. Pendant ce temps, les souris n'ont eu besoin d'aucune injection d'insuline, as the islet cells were able to control their blood sugar levels just as the pancreas normally would.

"In the past three-plus years, our team has published seven papers in La nature journals—this being the seventh—elucidating the mechanisms of biocompatibility, " dit Robert Langer, le professeur de l'Institut David H. Koch au MIT et auteur de l'article. "These include an understanding of the key cells and receptors involved, optimal implant geometries and physical locations in the body, et maintenant, in this paper, specific molecules that can confer biocompatibility. Taken together, we hope these papers will open the door to a new generation of biomedical implants to treat diabetes and other diseases."

The researchers believe that it should be possible to create crystals that last longer than those they studied in these experiments, by altering the structure and composition of the drug crystals. Such formulations could also be used to prevent fibrosis of other types of implantable devices. Dans cette étude, the researchers showed that crystalline drug could be incorporated into PDMS, a polymer frequently used for medical devices, and could also be used to coat components of a glucose sensor and an electrical muscle stimulation device, which include materials such as plastic and metal.

"It wasn't just useful for our islet cell therapy, but could also be useful to help get a number of different devices to work long-term, " Anderson says.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.