Les barrières biologiques que notre corps a développées évoluent pour nous protéger des infections et des parasites. Mais ils filtrent également de nombreux médicaments à base de nanoparticules qui sont si prometteurs pour le traitement. Déterminer pourquoi est essentiel au développement de médicaments de nouvelle génération.

Franchir certaines barrières biologiques est fondamental pour toute thérapeutique avancée ou ciblée. Différents types de barrières présentent différents niveaux de difficultés, par exemple, le plus difficile est la barrière hémato-encéphalique, ce qui a été un obstacle à des thérapies vraiment efficaces pour le cerveau. D'autres barrières, comme l'intestin et les poumons, sont tout aussi difficiles, mais pas aussi difficile. De nombreuses études, tant dans le milieu universitaire que dans l'industrie, ont adopté une approche par essais et erreurs pour établir pourquoi certaines nanoparticules ne peuvent tout simplement pas passer.

Le PathChooser soutenu par l'UE (Innovant, stratégies basées sur la mécanisation pour l'administration de macromolécules thérapeutiques à travers les barrières cellulaires et biologiques) a adopté une approche différente. "Notre intention était d'essayer de comprendre quels sont les processus qui empêchent le transport barrière, et quels mécanismes pourraient permettre un tel transport, " explique le coordinateur du projet, le professeur Kenneth Dawson, Directeur du Centre for BioNano Interactions à l'University College Dublin.

Il explique que l'endocytose, les processus cellulaires transcytotiques et autres permettent le franchissement de barrières, ou, dans certains cas, l'empêcher. « On sait depuis de nombreuses années que de petits nombres de particules peuvent se croiser in vivo, par exemple la barrière hémato-encéphalique et d'autres barrières, et notre intention était de permettre une meilleure conception des nanoparticules en tant que vecteurs de médicaments pour augmenter la probabilité qu'elles puissent traverser en toute sécurité. »

Éliminer les essais et les erreurs du processus – ingénierie inverse

Afin de poursuivre la conception de meilleurs transporteurs de médicaments, le projet a voulu établir ce qu'il en est de ces processus cellulaires, et leur interaction avec les nanoparticules, qui favorise ou bloque le franchissement de ces barrières.

Pour aborder le problème sous un autre angle, le projet a fonctionné à l'envers. Ils ont produit de grands groupes de nanoparticules qui pouvaient être suivies très facilement lorsqu'elles traversaient une barrière. L'équipe a ensuite tenté de faire repousser les cellules composant la barrière et a vérifié lesquelles de ces nanoparticules pouvaient traverser une barrière donnée.

« Nous avons pris de nombreux obstacles établis de la communauté de la recherche et développé certains des nôtres. En utilisant ces modèles, nous avons étudié les mécanismes de croisement des particules et ce qui empêche certaines d'entre elles de passer dans les modèles, " dit le professeur Dawson.

L'équipe a alors découvert qu'elle avait de moins en moins de candidats capables de franchir une barrière. PathChooser les a étudiés plus en détail pour voir les aspects clés des nanoparticules qui engagent les voies qu'elles utilisaient pour traverser.

Une meilleure compréhension de la mécanique derrière la pénétration des barrières

Le projet a établi que les molécules à la surface des nanoparticules peuvent empêcher et inhiber leur croisement. "Nous pouvons réellement voir ces particules être endocytosées, pris à, puis, trafiqués pour être dégradés parce qu'ils ont été reconnus comme « étrangers ». Et cela nous a permis de nous concentrer beaucoup plus clairement sur la nécessité de concevoir très soigneusement la surface des nanoparticules. »

Le projet PathChooser a fourni des informations précieuses sur la façon dont la mécanique du franchissement des barrières est affectée par l'organisation de la surface des biomolécules. "Nous avons pu cartographier les approches communes d'organisation de surface qui ont conduit à l'échec du franchissement des barrières, " il dit.

Au début du projet, les chercheurs ne comprenaient pas pourquoi certaines nanoparticules n'étaient pas capables de franchir les barrières. Grâce au travail de l'équipe, ils disposent désormais de moyens relativement simples de rejeter un grand nombre de candidats, dont ils savent qu'ils ne peuvent pas fonctionner en raison de leurs critères de conception de surface.

"Nous ne sommes plus aussi découragés que les gens en général dans ce domaine parce que nous commençons maintenant à sentir qu'il existe des moyens plus systématiques d'aborder le problème, " dit le professeur Dawson.

Aider à développer des médicaments plus efficaces

À long terme, PathChooser devrait avoir un impact sur le développement de médicaments plus efficaces et « faciles à vivre » pour des conditions telles que les diabétiques et certaines des maladies les plus incurables, comme les glioblastomes, qui sont considérés comme tout à fait incurables en raison d'un si faible accès au cerveau.

"Nous espérons que notre meilleure compréhension du lien entre la conception des nanoparticules et ses résultats réduira considérablement l'inefficacité des boucles de conception de médicaments." L'impact sur les coûts de recherche et développement, si la conception de médicaments nanomoléculaires peut être rendue plus efficace, pourrait ouvrir la porte à la création d'une nouvelle gamme de médicaments.

« Le résultat global clé de notre projet est une compréhension beaucoup plus approfondie de ce qui bloque le passage à niveau et des principales voies d'accès à ce passage, " dit le professeur Dawson.