NMDAR, abréviation de N-méthyl-D-aspartate récepteur, est une protéine qui forme des canaux ioniques dans les synapses du cerveau, les jonctions entre les neurones. Il joue un rôle essentiel dans l’apprentissage, la mémoire et la plasticité synaptique, la capacité des synapses à se renforcer ou à s’affaiblir avec le temps. La dérégulation de la fonction NMDAR a été associée à une série de troubles neurologiques, notamment la schizophrénie, la maladie d'Alzheimer et les accidents vasculaires cérébraux.
Dans une étude récente publiée dans la revue "Nature", des chercheurs de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) ont utilisé la cryomicroscopie électronique, une technique d'imagerie de pointe, pour capturer les changements structurels dynamiques du NMDAR à une résolution proche de l'atome. . Ils se sont concentrés spécifiquement sur les interactions entre le NMDAR et un candidat médicament prometteur appelé « ifenprodil ».
L'équipe a observé qu'après la liaison à l'ifenprodil, le NMDAR a subi un changement conformationnel spectaculaire, ressemblant à un danseur exécutant un mouvement de « torsion ». Les domaines extracellulaires de la protéine se sont tordus et ont tourné par rapport aux domaines transmembranaires, modifiant ainsi l'architecture du canal ionique. Ce réarrangement conformationnel a entraîné une réduction de l’activité du NMDAR et une diminution du flux d’ions à travers la synapse.
Les chercheurs ont également découvert que le mouvement de danse « Twist » du NMDAR était essentiel aux effets thérapeutiques du médicament. L'ifenprodil s'est avéré efficace pour réduire l'hyperexcitabilité neuronale et protéger les neurones contre les dommages dans des modèles animaux de troubles neurologiques. En outre, le candidat médicament s’est montré prometteur dans l’amélioration de la fonction cognitive dans des modèles animaux de schizophrénie.
Ces résultats fournissent des informations cruciales sur les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la fonction du NMDAR et ouvrent la voie au développement de thérapies plus efficaces et plus ciblées pour les troubles neurologiques. En comprenant les changements conformationnels précis induits par la liaison des médicaments, les scientifiques peuvent concevoir des médicaments qui modulent l'activité du NMDAR avec une plus grande précision et moins d'effets secondaires.
L'étude met en évidence le pouvoir de la cryomicroscopie électronique pour capturer le comportement dynamique des protéines et ouvre de nouvelles possibilités pour la découverte de médicaments et le traitement des maladies neurologiques. En révélant la danse complexe de la protéine NMDAR, les chercheurs nous ont rapprochés de la compréhension et de la manipulation de la machinerie moléculaire complexe du cerveau.
