L’idée d’inhibiteurs irréversibles adhérant de manière permanente à une protéine cible suscite de plus en plus d’attention en vue d’une application dans le développement potentiel de médicaments. Cependant, l'un des nombreux obstacles est la possibilité que des mutations protéiques rendent des médicaments par ailleurs efficaces pharmacologiquement inactifs.
Les inhibiteurs covalents actuels possèdent des groupes réactifs connus pour induire une seule réaction dans les protéines cibles, les désactivant de manière irréversible. Parfois, cependant, des mutations peuvent se produire plus facilement avec des acides aminés spécifiques, interférant avec cette désactivation.
Aujourd'hui, une équipe de chercheurs de l'Université de Kyoto a développé un nouveau réactif démontrant son efficacité sur les protéines ayant acquis des mutations résistantes aux médicaments.
"Dans la tyrosine kinase de type Bruton (BTK), une cible médicamenteuse importante, une mutation impliquant les acides aminés cystéine en sérine, appelée C481S, est connue, mais nous n'en avons pas encore vu pour notre cible lysine", remarque Tomonori Tamura du Graduate. École d'ingénierie.
"Il est néanmoins significatif que notre inhibiteur irréversible puisse au moins résoudre le problème du C481S", ajoute Tamura.
Les inhibiteurs irréversibles conventionnels utilisés dans la pratique clinique réagissent uniquement avec les résidus de protéines cystéine.
De plus, la cystéine, la plus réactive parmi les 20 acides aminés, n'est pas abondante au niveau des sites de réaction ou de liaison. Cet acide aminé peut être muté en un autre acide aminé, rendant les inhibiteurs irréversibles ciblant la cystéine inefficaces contre les protéines résistantes aux médicaments.
En revanche, le N-acyl-N-arylsulfonamide, ou ArNASA, peut réagir avec les résidus de lysine et est très stable dans les milieux contenant du sérum et dans d'autres environnements physiologiques.
"En utilisant cette propriété de réaction, nous avons développé le premier inhibiteur irréversible de BTK, qui présente des mutations résistantes aux médicaments", ajoute Tamura.
La recherche de groupes réactifs utiles par l’équipe Tamura pourrait porter ses fruits avec ArNASA. Surtout, ses électrophiles éliminent les facteurs limitants en minimisant l'inactivation hydrolytique et les réactions involontaires avec des protéines non ciblées.
Une fois que la cible s'engage avec l'inhibiteur irréversible, le groupe réactif réagit chimiquement avec les acides aminés de la protéine pour former une liaison covalente. Il en résulte un site de liaison implacable, inhibant de manière irréversible l'activité des protéines.
L'équipe de Tamura a amélioré un groupe antérieur de la NASA, dont l'efficacité est similaire à celle d'ArNASA mais inefficace dans les milieux contenant du sérum, en synthétisant le nouveau groupe réactif en utilisant des amines aromatiques comme matières premières. Les chercheurs ont appliqué le groupe ArNASA à la BTK, une cible thérapeutique importante pour les cancers du sang tels que la leucémie lymphoïde chronique.
"Notre étude s'étendra au-delà de la recherche cellulaire jusqu'à in vivo, ouvrant la voie au développement de médicaments avec divers groupes de réactifs agissant sur des acides aminés spécifiques", conclut Tamura.
La recherche est publiée dans le Journal of the American Chemical Society .
Plus d'informations : Masaharu Kawano et al, Ogives de N-acyl-N-aryl sulfonamide réactives à la lysine :propriétés de réaction améliorées et application dans l'inhibition covalente d'un mutant BTK résistant à l'ibrutinib, Journal of the American Chemical Society (2023). DOI : 10.1021/jacs.3c08740
Informations sur le journal : Journal de l'American Chemical Society
Fourni par l'Université de Kyoto
