Au cours de la dernière décennie, les scientifiques ont découvert une bizarrerie de la chimie des médicaments :si vous ajoutez un simple bloc de construction à un carbone à un médicament, cela peut rendre le médicament plus puissant, moins toxique, ou plus stable.

L'ajout de ce groupe méthyle à un carbone améliore les médicaments assez souvent pour obtenir le terme d'effet « méthyle magique ». Malgré la simplicité de ce concept, ajouter un groupe méthyle à un médicament n'est pas une mince affaire. Il peut nécessiter des produits chimiques agressifs, utiliser des conditions difficiles, ou impliquer la préparation d'un médicament modifié à partir de zéro.

Mais dans de nouvelles recherches, des chimistes de l'Université du Wisconsin-Madison et de la société pharmaceutique Merck révèlent une nouvelle façon flexible d'ajouter ce groupe méthyle à une gamme de molécules simples et complexes. Sur des milliers d'expériences miniatures, les scientifiques ont découvert que lorsqu'il est activé par la lumière bleue, le bon mélange de produits chimiques peut accomplir l'addition à température ambiante, offrant une amélioration majeure au processus.

Les développeurs de médicaments pourraient utiliser la technique pour tester si un candidat médicament pourrait être amélioré avec un nouveau groupe méthyle, potentiellement sauver des médicaments par ailleurs prometteurs du tas d'ordures. Les chercheurs ont publié leurs découvertes dans la revue Science .

Souvent, les nouveaux médicaments échouent parce qu'une seule propriété n'est pas assez bonne pour le monde réel. Peut-être que ça ne dure pas assez longtemps dans le corps, par exemple.

"C'est généralement à ce stade que si vous pouvez substituer un atome d'hydrogène à un groupe méthyle, cela pourrait bien résoudre ce dernier problème qui l'amène à la ligne d'arrivée, " déclare le premier auteur de l'étude Aristidis Vasilopoulos, qui a terminé le travail alors qu'il était étudiant au doctorat dans le laboratoire de Shannon Stahl à UW-Madison. "Cette nouvelle réaction est assez générale et assez simple, vous pouvez simplement prendre l'un de ces composés médicamenteux qui sont bloqués juste avant la ligne d'arrivée et l'essayer et voir s'il va améliorer ces propriétés qui sont importantes."

Les liaisons entre les atomes de carbone et d'hydrogène sont généralement très stables, ce qui les rend résistants à la recombinaison de nouvelles façons. Donc, l'ajout d'un groupe méthyle à base de carbone au squelette à base de carbone d'un médicament nécessite un moyen de dynamiser les atomes impliqués.

Il existe plusieurs façons éprouvées d'ajouter de l'énergie à une réaction chimique. L'une consiste à commencer avec des matériaux à haute énergie. Une autre consiste à ajouter de la lumière. Vasilopoulos a essayé les deux. Sur environ 1, 000 expériences subtilement différentes au laboratoire Merck dans le New Jersey, il a travaillé avec des composés réactifs appelés peroxydes, qui a servi de source de groupes méthyle à haute énergie, et différents produits chimiques absorbant la lumière bleue et violette. Aucune de ces expériences n'a particulièrement bien fonctionné.

"Je suis revenu à Madison pour réessayer certaines des expériences que j'avais faites, " dit Vasilopoulos. Il est alors tombé sur un produit chimique sensible à la lumière qu'il n'avait pas encore essayé. " Et c'est celui qui m'a donné le résultat ' eureka '. "

Il s'avère que la molécule fortuite aide à transférer l'énergie de la lumière au peroxyde, le diviser en deux. Le peroxyde brisé produit alors un groupe méthyle à haute énergie et une molécule médicamenteuse à haute énergie, à la fois en tant que composés appelés radicaux. Les radicaux sont comme des éclairs chimiques :ils cherchent une cible et la font exploser avec de l'énergie.

Lorsque ces deux radicaux se trouvent, ils se combinent parfois et donnent le produit méthylé recherché. En ajustant les conditions de réaction, les chimistes peuvent équilibrer ces deux composés pour maximiser le rendement du produit final.

Mais, comme des éclairs, les radicaux sont difficiles à contrôler et ne se trouvent pas toujours. Donc, dans une autre série d'expériences, Vasilopoulos a découvert qu'une autre substance, un catalyseur avec un atome de nickel, pouvait être utilisée comme modèle pour réunir les deux molécules radicalaires de manière plus prévisible afin de fabriquer le produit souhaité.

Dans plusieurs expériences de preuve de concept, la méthode a ajouté un groupe méthyle à une gamme diversifiée de molécules avec des rendements allant de 28 % à 61 %.

"Les substrats que nous avons utilisés vont de blocs de construction à un stade précoce qui pourraient être une structure simple qui pourrait être convertie en un médicament, jusqu'aux médicaments commercialisés ingérables, " dit Vasilopoulos, qui est maintenant chercheur principal à la société pharmaceutique AbbVie à Chicago.

Diriger où le groupe méthyle atterrira sur un squelette chimique est un autre défi. Les chimistes ont découvert que l'ajout d'un acide au mélange réactionnel leur donnait un certain contrôle sur la destination du méthyle. L'acide rend certains emplacements proches des atomes d'azote moins favorables, ce qui rend plus probable que le groupe méthyle se fixe au deuxième meilleur emplacement. De nombreux composés médicamenteux ont de tels atomes d'azote, rendant cette stratégie utile pour modifier les médicaments de manière contrôlée.

"J'ai donné à ce projet une chance négligeable de succès quand Aris me l'a proposé pour la première fois, " dit Stahl. " Maintenant qu'il a réussi, il semble juste de l'appeler « méthylation magique ».