Dans leur étude, publiée dans Nature , les chimistes ont montré que leurs nouvelles méthodes pouvaient être utilisées pour effectuer deux modifications, appelées déshydrogénations et lactonisations, sur une large classe de composés de départ peu coûteux. Les réactions ne nécessitent qu'un simple catalyseur à base de cuivre, alors que les réactions associées nécessitent généralement des méthodes beaucoup plus lourdes et coûteuses, bien que ce type spécifique de réaction était auparavant inaccessible par toute méthode de synthèse organique.

"Cette nouvelle approche à deux modes pourrait être particulièrement utile pour les modifications et diversifications à un stade avancé des produits naturels et des molécules médicamenteuses", déclare l'auteur principal de l'étude, Jin-Quan Yu, Ph.D., professeur de chimie Frank et Bertha Hupp et Bristol Myers. Chaire Squibb en chimie à Scripps Research.

Les premiers auteurs de l'étude étaient Shupeng Zhou, Ph.D., associé de recherche postdoctoral, et Annabel Zhang, doctorante, Ph.D., toutes deux du laboratoire Yu pendant l'étude.

L'objectif initial de la recherche était de trouver une nouvelle et meilleure méthode pour ce que les chimistes appellent l'activation carbone-hydrogène (CH), dans laquelle un atome d'hydrogène sur le squelette carboné d'un composé organique est détaché et remplacé par autre chose - un outil précieux. pour la synthèse de médicaments.

Dans ce cas, le laboratoire Yu, qui a un historique d'innovations dans la chimie d'activation du CH, a recherché une meilleure façon de réaliser des activations du CH qui remplacent l'hydrogène par un atome d'oxygène. Il s'agit d'une transformation courante dans la construction ou la modification de molécules biologiquement actives, bien que les chimistes ne disposent pas de méthodes de laboratoire pour la réaliser aussi simples, directes et largement utiles qu'ils le souhaiteraient.

Yu et son équipe se sont inspirés de la nature, en particulier des enzymes du cytochrome P450, présentes dans la plupart des organismes vivants, et qui aident à éliminer les molécules potentiellement toxiques du foie humain. Les enzymes du cytochrome P450 effectuent très efficacement des réactions oxygène-hydrogène.

Certaines de ces enzymes ont la capacité supplémentaire de catalyser un processus différent d’élimination de l’hydrogène appelé déshydrogénation, qui peut être utilisé pour éliminer l’hydrogène de deux carbones simultanément, permettant ainsi à d’autres atomes – ou groupes d’atomes – de les remplacer. Les chimistes se sont fixés l'objectif ambitieux de trouver une méthode de synthèse organique générale pour effectuer soit la réaction d'oxygénation, soit la réaction de déshydrogénation, comme le font ces enzymes « bimodales » polyvalentes dans les cellules vivantes.

Après des mois d'expérimentation, l'équipe de Yu a découvert que, grâce à des transformations chimiques similaires à celles effectuées par les enzymes bimodales du cytochrome P450, elles pouvaient fabriquer efficacement des composés appelés amides primaires insaturés (une classe qui comprend de nombreuses molécules médicamenteuses) en déshydrogénant des composés de départ peu coûteux appelés méthoxyamides. Pour le catalyseur, ils n'avaient besoin que de fluorure de cuivre, également peu coûteux et facile à utiliser.

Alors que les chimistes exploraient l’étendue de leur nouvelle méthode de déshydrogénation en utilisant différents composés de départ spécifiques, ils ont observé des traces d’un type de molécule appelée lactone, indiquant qu’une réaction d’oxygénation s’était produite. In fine, ils ont pu déterminer les conditions réactionnelles qui favorisaient cette oxygénation ou « lactonisation » par rapport à la déshydrogénation. En d’autres termes, à l’instar des enzymes bimodales qui les avaient inspirés, ils étaient capables de contrôler si leur approche menait à une voie de réaction ou à une autre.

L’équipe a démontré la polyvalence remarquable de cet ensemble de réactions en l’utilisant pour modifier – via la déshydrogénation ou la lactonisation, ou les deux – une grande variété de composés de départ, notamment l’acide valproïque, un médicament neurologique, et le gemfibrozil, un médicament hypocholestérolémiant. (Les modifications de molécules complexes existantes pour créer des variantes potentiellement meilleures sont une technique courante de découverte et d'optimisation de médicaments.)

Yu et son groupe développent actuellement une approche similaire pour fabriquer et modifier des composés liés aux lactones et aux amides appelés lactames, qui incluent certains antibiotiques.

"Cette nouvelle approche a déjà suscité beaucoup d'intérêt de la part des chimistes de l'industrie pharmaceutique", déclare Yu.

"Déshydrogénation ou lactonisation catalysée par le cuivre des liaisons C(sp3)−H" a été co-écrit par Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang et Jin-Quan Yu.