Les experts en recherche biomédicale appellent à une meilleure utilisation des sondes chimiques pour améliorer notre compréhension de la fonction des protéines et des fondements sur lesquels reposent une grande partie de la découverte et du développement de médicaments modernes.

Dans une interview dans Nature Communications , le professeur Paul Workman, professeur Harrap de pharmacologie et de thérapeutique à l'Institute of Cancer Research de Londres, et la professeure Cheryl Arrowsmith, scientifique en chef des laboratoires de Toronto du Structural Genomics Consortium (SGC) et professeure de biophysique médicale à l'Université de Toronto, décrivent les problèmes clés de l'utilisation de sondes chimiques dans la recherche biomédicale, et mettre en évidence de nouveaux projets pour augmenter le nombre et la qualité des outils chimiques à la disposition des chercheurs.

Les sondes chimiques sont de petites molécules utilisées pour tester l'activité d'une protéine dans une cellule, souvent en l'inhibant.

Conseils d'experts sur les sondes chimiques

L'un des projets discutés est une nouvelle version améliorée d'une ressource en ligne facile à utiliser pour les sondes chimiques. Le portail des sondes chimiques, relancé en 2021, s'appuie sur l'examen d'experts mené par une communauté internationale de 200 chercheurs en biologie chimique, chimie et pharmacologie, et s'appuie sur l'analyse de mégadonnées.

Le portail vise à résoudre un problème central de la recherche biomédicale en encourageant l'utilisation dans les expériences de laboratoire de sondes chimiques de meilleure qualité et mieux choisies - les outils moléculaires, généralement des inhibiteurs de protéines, qui facilitent la compréhension des processus biologiques et qui sont importants pour étayer les conclusions de la recherche.

Une sonde pour chaque protéine

Target 2035 est une initiative communautaire de recherche visant à accélérer le développement d'une sonde chimique pour chaque protéine du protéome humain d'ici 2035. Dirigé par le SGC, Target 2035 rassemble des scientifiques de divers domaines de la découverte de médicaments, notamment des biochimistes, des biologistes structuraux, des chimistes médicinaux, des chercheurs en analyse et les chimistes informaticiens.

En mettant l'accent sur la science ouverte et collaborative et les nouvelles technologies, Target 2035 vise à accélérer le développement de nouvelles sondes chimiques de haute qualité pour les 90 % des protéines humaines qui n'ont pas encore été étudiées pour la découverte potentielle de médicaments.

Des outils puissants pour la recherche biomédicale

Les sondes chimiques sont des outils puissants utilisés régulièrement pour découvrir comment des protéines individuelles sont impliquées dans la santé et la maladie, y compris dans le cancer, la démence et récemment le COVID-19, et conduisent finalement à la découverte de nouveaux médicaments.

Mais la qualité de ces réactifs varie considérablement et l'utilisation d'outils sous-optimaux dans la recherche est répandue. L'utilisation de composés médiocres ou mal sélectionnés comme outils peut produire des résultats trompeurs.

Une meilleure utilisation des sondes chimiques pourrait également faire économiser des milliards de livres au secteur de la recherche biomédicale, en garantissant que de nouvelles thérapies contre les maladies sont développées à partir d'une compréhension meilleure et plus solide de leurs effets biologiques, et sont donc moins susceptibles d'échouer dans des essais cliniques coûteux.

Fournir rapidement des informations d'expert

Développé par des scientifiques de l'ICR avec le soutien d'organismes tels que le SGC, Wellcome et Cancer Research UK, le nouveau portail des sondes chimiques vise à encourager la sélection et l'utilisation généralisées des sondes chimiques de haute qualité les plus appropriées, en particulier au sein de la communauté universitaire de biologie .

L'une des principales mises à jour de l'itération précédente du portail est un nouveau processus permettant de passer au crible des ensembles de données volumineux, recommandant des composés intéressants à considérer comme sondes pour une analyse ultérieure par des experts.

Les chercheurs du milieu universitaire et de l'industrie peuvent également soumettre des outils prometteurs au portail, qui seront examinés par un panel élargi de près de 200 experts avant que les informations ne soient publiées gratuitement aux chercheurs du monde entier.

Développer et améliorer les données

D'autres mises à jour majeures du portail incluent des informations et des avis d'experts sur des centaines de nouveaux outils chimiques.

Ils comprennent des inhibiteurs de protéines auparavant considérées comme largement non médicamenteuses, telles que KRAS, des agonistes des molécules de récepteur de surface cellulaire, des GPCR, y compris le récepteur de la sérotonine HTR2A, ainsi que de nouveaux outils chimiques tels que les PROTAC et les colles moléculaires - des molécules à double fonction qui guident les protéines vers le système de dégradation cellulaire à décomposer.

Au cours de la dernière année seulement, le nombre de sondes répertoriées sur le portail a augmenté de 60 % pour atteindre 520. Des centaines de nouvelles cibles protéiques ont été ajoutées, augmentant la variété d'outils que les chercheurs peuvent utiliser et élargissant l'impact dans différents domaines de recherche, y compris la neurologie et l'immunologie.

Les sources de données incluent le canSAR de l'ICR, la plus grande ressource publique de découverte de médicaments anticancéreux au monde, et Probe Miner, une ressource communautaire de premier plan pour l'évaluation des sondes chimiques basée sur des données de chimie médicinale à grande échelle.

Le canSAR activé par l'intelligence artificielle contient des données sur 500 000 structures protéiques et trois millions de cavités à la surface de près de 110 000 macromolécules, qui sont toutes annotées et organisées afin que les algorithmes d'apprentissage automatique puissent facilement analyser les données, ainsi que les données cliniques et autres.

Probe Miner a évalué plus de 1,8 million de petites molécules pour leur potentiel à agir comme sondes chimiques contre 2 200 cibles protéiques humaines.

Établir des bases solides pour la recherche

Le Dr Albert Antolin, membre de l'ICR et chef d'équipe junior à l'ICR, et l'un des principaux chercheurs du portail des sondes chimiques, a déclaré :« Le portail des sondes chimiques contient une multitude de nouvelles mises à jour, notamment des informations détaillées sur des centaines de nouvelles molécules, un une utilisation plus efficace des mégadonnées et, surtout, un soutien renouvelé de centaines d'experts internationaux de premier plan dans la meilleure utilisation des sondes chimiques dans la recherche.

"Le portail fournit toutes les informations clés pour faciliter la sélection des sondes chimiques d'une manière facile à utiliser. Il aide à guider l'utilisation des sondes chimiques dans des milliers d'expériences, jetant des bases plus solides pour la recherche fondamentale et la découverte de médicaments dans un large éventail de maladies, y compris le cancer."

Le professeur Paul Workman, professeur Harrap de pharmacologie et de thérapeutique à l'ICR et directeur exécutif du portail des sondes chimiques, a déclaré :

"La sélection et l'utilisation incorrectes de sondes chimiques sont répandues dans la recherche biomédicale et, malheureusement, conduisent à des conclusions trompeuses ou erronées tirées des résultats d'expériences. Dans des cas extrêmes, cela peut faire dérailler la découverte de médicaments et les essais cliniques et entraîner des déchets inutiles. de centaines de millions de livres de financement de la recherche.

"Avec le portail des sondes chimiques et son étroite interaction avec l'initiative Target 2035, notre objectif est de donner à la communauté de la recherche une ressource accessible, étayée par les meilleures données et des experts de renommée mondiale dans l'utilisation des meilleures sondes chimiques pour l'étude de protéines particulières. Les nouveaux développements sur le portail amélioreront désormais davantage la sélection et l'utilisation des meilleurs outils disponibles pour la recherche expérimentale et augmenteront ainsi la qualité et la robustesse de la recherche biomédicale. + Explorer plus loin

Combiner les ressources des sondes chimiques pour optimiser la recherche biomédicale, demandent les scientifiques