Une molécule bloquant les enzymes peut prolonger la durée de vie des vers ronds Caenorhabditis elegans jusqu'à 45 pour cent, en grande partie en modulant une voie biologique des cannabinoïdes, selon une étude menée par des scientifiques de Scripps Research.

Les scientifiques, dont l'ouvrage est publié le 25 mars dans Nature Chimie Biologie , ont également montré que la voie des cannabinoïdes prolongeant la durée de vie chez C. elegans est liée de manière inattendue aux voies des cannabinoïdes trouvées chez les humains et d'autres mammifères.

"Cette étude révèle une nouvelle voie de prolongation de la vie, mais plus largement, il introduit une méthode puissante pour appliquer des sondes chimiques aux animaux de laboratoire tels que les vers pour découvrir la biologie qui peut être pertinente pour les humains, " dit l'auteur principal de l'étude Benjamin Cravatt, Doctorat., Professeur et titulaire de la chaire Gilula de biologie chimique à Scripps Research.

Cravatt est connu pour son développement de méthodes avancées de « protéomique chimique » pour étudier les enzymes et les voies biologiques qu'elles régulent. Dans la nouvelle étude, son équipe a déployé ces méthodes pour étudier le vieillissement chez les vers ronds C. elegans. Les petits vers ne vivent normalement que quelques semaines, contre deux ou trois ans pour les souris de laboratoire, ce qui les rend, en principe, plus pratique pour les études de durée de vie.

Les études de durée de vie utilisant des vers C. elegans impliquent généralement la suppression ou le silence d'un gène particulier au stade embryonnaire de la vie pour voir si cela prolonge la durée de vie moyenne des animaux affectés. L'approche de l'équipe Cravatt, par contre, était d'utiliser des composés à petites molécules pour perturber les voies liées aux enzymes chez les vers adultes, dans l'espoir que cela permettrait de découvrir des voies qui régulent la durée de vie.

"La beauté de cette approche est que tous les composés prolongeant la durée de vie que nous identifions peuvent être des outils utiles pour étudier si les mêmes mécanismes et cibles modulent également le vieillissement chez les mammifères, " déclare le co-auteur de l'étude Michael Petrascheck, Doctorat., professeur agrégé au Département de médecine moléculaire de Scripps Research.

L'équipe a utilisé une bibliothèque d'environ 100 de ces composés, tous connus pour inhiber les enzymes appelées sérine hydrolases chez les mammifères. "Les processus métaboliques sont très importants pour déterminer le taux de vieillissement et la durée de vie, et les sérine hydrolases sont des enzymes métaboliques majeures, nous avons donc pensé qu'il y avait de bonnes chances que nous trouvions ainsi une enzyme importante liée au vieillissement, " déclare la première auteure de l'étude Alice Chen, un étudiant diplômé du laboratoire Cravatt.

Après avoir trouvé des moyens de faire passer les composés à travers la peau externe dure des vers, Chen les a testés sur des vers âgés d'un jour à l'âge adulte, et a constaté que certains des composés prolongeaient la durée de vie moyenne des vers d'au moins 15 pour cent. Une, un composé carbamate appelé JZL184, prolonge la durée de vie du ver de 45 pour cent à la dose optimale. Plus de la moitié des vers traités avec JZL184 étaient encore vivants et apparemment en bonne santé à 30 jours, une époque où pratiquement tous les vers non traités étaient morts de vieillesse.

Le JZL184 a été développé à l'origine par le laboratoire Cravatt en tant qu'inhibiteur de l'enzyme monoacylglycérol lipase (MAGL) des mammifères, dont le travail normal comprend la dégradation d'une molécule appelée 2-AG. Ce dernier est un neurotransmetteur important et est connu comme un cannabinoïde endogène (« endocannabinoïde ») car il active l'un des récepteurs touchés par le principal composant psychoactif du cannabis.

Curieusement cependant, une enzyme MAGL correspondante n'existe pas chez les vers C. elegans, la cible de JZL184 chez ces animaux était donc un mystère. Chen trouva bientôt, bien que, que l'une des principales enzymes cibles de JZL184 chez les vers était l'amide d'acide gras hydrolase 4 (FAAH-4). Bien que FAAH-4 et MAGL ne soient pas liés en termes de séquences d'acides aminés ou de plis 3-D, d'autres expériences ont révélé, étonnamment, que FAAH-4 chez les vers fait ce que MAGL fait chez les humains et les autres mammifères :il décompose le 2-AG.

2-AG a été lié au vieillissement chez les mammifères; une étude récente a trouvé des preuves que ses niveaux chutent dans le cerveau de souris vieillissantes, probablement en raison d'une plus grande activité MAGL. Les résultats suggèrent, alors, que l'étude de la voie FAAH-4/2-AG chez les vers pourrait un jour donner lieu à des stratégies d'allongement de la durée de vie des humains.

"Il semble au moins plausible à ce stade que les vers et les mammifères aient une voie de signalisation liée aux cannabinoïdes qui affecte la longévité et peut-être les troubles liés au vieillissement, " dit Cravatt.

L'étude démontre plus généralement comment les bibliothèques de composés à petites molécules et les techniques protéomiques associées peuvent être utilisées pour révéler les voies biologiques que les animaux de laboratoire éloignés de l'évolution tels que les vers ont en commun avec les humains.

"En principe, avec cette approche, on peut rapidement trouver un composé qui a un effet biologique souhaité et aussi trouver la cible à travers laquelle il agit, le tout dans un organisme modèle vivant et relativement complexe, " dit Cravatt.