Adapter le régime alimentaire ou les médicaments d'une personne en fonction de son génome est un objectif de la communauté médicale depuis des décennies, mais la stratégie n'a pas été largement couronnée de succès car les gens métabolisent les produits chimiques différemment. Un médicament peut fonctionner différemment pour deux patients parce qu'ils ont un métabolisme différent, ce qui peut être le résultat de différences génétiques, environnementales ou microbiennes.

Les chercheurs du laboratoire du professeur BTI Frank Schroeder et leurs collègues ont utilisé un simple ver rond, Caenorhabditis elegans, comme modèle expérimental traitable qui peut relier les différences de génomes aux différences de métabolisme. Le travail a été publié dans Nature le 6 juillet.

"Les individus ont un métabolisme différent, et c'est important pour la façon dont différents régimes, maladies et médicaments nous affectent", a déclaré Schroeder, co-auteur correspondant de l'article. "Vous devez comprendre comment adapter les recommandations biomédicales à différentes personnes en fonction de leur métabolisme individuel."

Comprendre le métabolisme d'une personne en fonction de son génome est très difficile car une étude humaine ne peut jamais vraiment être reproduite pour confirmer ou réfuter les résultats, explique Schroeder, qui est également professeur au Département de chimie et de biologie chimique de l'Université Cornell.

"Si vous collectez des données auprès d'une personne, vous n'aurez jamais l'occasion d'échantillonner un autre individu ayant les mêmes antécédents génétiques, âge, microbiome et exposition environnementale", a déclaré Schroeder. "Il est donc extrêmement difficile de démêler les traits génétiques responsables des différentes variantes du métabolisme."

Le ver rond C. elegans est parfaitement adapté à ce travail car son métabolisme est étonnamment similaire à celui de l'homme et ce sont des hermaphrodites autofécondants, ce qui permet aux chercheurs d'obtenir des milliers de vers ayant des génomes identiques.

"Chaque souche de C. elegans peut être considérée comme un individu unique", a déclaré Bennett Fox, chercheur postdoctoral au laboratoire de Schroeder et premier auteur de l'article. "Un autre avantage majeur est la facilité d'édition du génome chez C. elegans, qui nous a permis d'expérimenter directement des souches génétiquement modifiées et de tester nos hypothèses sur des animaux vivants."

Les chercheurs ont examiné quatre souches "individuelles" de vers :la souche de laboratoire standard, deux souches sauvages d'Hawaï et une souche sauvage de Taïwan. Les animaux ont été élevés dans des conditions standardisées au même stade de développement.

"Nous avons effectué une analyse non ciblée à l'aide de la spectrométrie de masse à haute résolution et observé plus de 20 000 métabolites uniques, dont la majorité restent inconnues", a déclaré Fox. "C'était particulièrement excitant de trouver des métabolites spécifiques à une souche, des composés fortement enrichis ou appauvris dans une souche par rapport aux trois autres."

Les chercheurs ont concentré leurs efforts sur un groupe de composés précédemment non identifiés qui ont été élucidés en tant que conjugués entre le 3-hydroxypropionate (3HP) et plusieurs acides aminés (3HP-AA). Le 3HP est toxique à des niveaux élevés et est généralement métabolisé par une enzyme appelée HPHD-1.

Dans une souche sauvage de C. elegans, l'équipe a trouvé une mutation dans le gène codant pour HPHD-1 qui a entraîné une enzyme à fonction réduite. En réponse à la mutation de réduction de fonction, cette souche a augmenté la production de 3HP-AA, ce qui, selon les chercheurs, représente un mécanisme de détoxification.

"Nous avons montré une façon dont les variantes génétiques peuvent se manifester par des différences de métabolisme", a déclaré Schroeder. "Et maintenant, nous pouvons rechercher des variantes similaires ou analogues chez l'homme."

"Nous montrons comment découvrir la base génétique de la variation interindividuelle du métabolisme, et cela pourrait aider le domaine de la médecine personnalisée à tenir ses promesses", a ajouté Schroeder.

Le laboratoire Schroeder, spécialisé dans la biochimie et l'identification de métabolites inconnus, a collaboré avec le laboratoire Walhout (biologie des systèmes, métabolisme) de l'Université du Massachusetts Chan Medical School et le laboratoire Andersen (variation naturelle, génétique quantitative) de la Northwestern University. C'est la synergie unique et les intérêts complémentaires des trois laboratoires qui ont abouti à cette importante avancée dans la modélisation du métabolisme chez différents individus. + Explorer plus loin

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