Scripps Research et l'Université de Californie à Los Angeles ont développé des méthodes pour modifier une large classe de composés chimiques couramment utilisés pour fabriquer des molécules de médicaments. L'image montre comment cette édition moléculaire via l'activation C-H fonctionnerait sur n'importe quel site du composé et dans n'importe quel ordre. Crédit :Scripps Research
Des chimistes de Scripps Research et de l'Université de Californie à Los Angeles ont développé des méthodes pour la modification précise et flexible d'une large classe de composés chimiques appelés aza-arènes bicycliques, qui sont couramment utilisés pour fabriquer des molécules de médicaments.
La réalisation historique, rapportée le 9 août 2022 dans Nature , reflète une nouvelle approche puissante qui offre généralement une conception moléculaire beaucoup plus simple et plus flexible, permettant aux chimistes de synthétiser d'innombrables produits chimiques, y compris des médicaments phares potentiels, qui étaient auparavant hors de portée.
"Ces nouvelles méthodes offrent efficacement aux chimistes une boîte à outils d'"édition moléculaire" unifiée, pratique et de stade avancé pour modifier les aza-arènes bicycliques sur les sites souhaités dans n'importe quel ordre souhaité, élargissant considérablement la diversité des médicaments et d'autres molécules utiles qui pourraient être construits à partir de ceux-ci. composés de départ populaires », déclare Jin-Quan Yu, Ph.D., co-responsable de l'étude, titulaire de la chaire de chimie Bristol Myers Squibb et professeur de chimie Frank et Bertha Hupp à Scripps Research.
Yu et son laboratoire ont collaboré à la recherche avec le laboratoire de Kendall Houk, Ph.D., professeur de recherche distingué au département de chimie et de biochimie de l'UCLA. Les premiers auteurs de l'étude étaient les chercheurs postdoctoraux Zhoulong Fan, Ph.D., et Xiangyang Chen, Ph.D., respectivement des laboratoires Yu et Houk.
Construire des molécules organiques avec des techniques de chimie de laboratoire, une pratique connue sous le nom de synthèse organique, a toujours été plus difficile que de construire des choses à grande échelle. À l'échelle moléculaire, la façon dont les ensembles d'atomes se déplacent et se lient les uns aux autres est régie par un mélange de forces très complexe. Bien que les chimistes aient développé des centaines de réactions capables de transformer les composés de départ en d'autres composés, ils manquaient de boîtes à outils pour modifier les centres carbonés répandus contenant uniquement des liaisons carbone-hydrogène.
L'objectif ambitieux, ou "Saint Graal", de nombreux chimistes synthétiques a été de développer des méthodes d'édition moléculaire flexibles et universelles qui modifient autant d'atomes de carbone que possible sur n'importe quel site en rompant les liaisons carbone-hydrogène dans les molécules de départ. Plus précisément, les chimistes de synthèse ont voulu, de manière simplifiée et simple, modifier l'atome de leur choix - généralement le carbone - sur le squelette d'une molécule organique donnée, et modifier plus d'un de ces atomes de carbone sur la molécule, et en aucun ordre.
Cette capacité rendrait la construction de nouvelles molécules aussi simple que la création d'une phrase en changeant des mots individuels à volonté. Mais la difficulté de concevoir des réactions qui peuvent diriger une modification vers un atome spécifique, et non d'autres qui peuvent être pratiquement identiques en termes chimiques traditionnels, a eu tendance à faire du concept d'édition moléculaire un rêve impossible.
La nouvelle méthode a transformé ce rêve en réalité, du moins en ce qui concerne l'une des classes de molécules de départ les plus courantes utilisées par les chimistes pharmaceutiques. Les aza-arènes bicycliques sont des molécules organiques relativement simples qui comprennent deux squelettes en forme d'anneau, principalement constitués d'atomes de carbone mais avec au moins un atome d'azote. Une myriade de médicaments existants et de composés naturels médicalement pertinents sont construits à partir d'échafaudages d'aza-arène bicyclique.
Les nouvelles méthodes permettent aux chimistes de modifier sélectivement plusieurs atomes de carbone, lorsqu'ils sont liés à de simples atomes d'hydrogène, à divers sites sur des aza-arènes bicycliques. La modification flexible de ces sites permet de nouvelles structures potentiellement pertinentes sur le plan pharmaceutique qui étaient auparavant difficiles à synthétiser.
Les nouvelles méthodes sont des variantes d'une approche appelée fonctionnalisation CH (carbone-hydrogène) :retirer un atome d'hydrogène standard d'un atome de carbone et le remplacer par un ensemble d'atomes plus complexe. La fonctionnalisation CH est conceptuellement le moyen le plus simple d'ajouter de la complexité à une molécule de départ, et le laboratoire Yu est connu pour ses nombreuses innovations dans ce domaine.
Les nouvelles méthodes utilisent des molécules auxiliaires spécialement conçues, appelées modèles directeurs, qui s'ancrent de manière réversible à la molécule de départ et, comme les grues de construction, dirigent efficacement la fonctionnalisation CH sur les sites souhaités. Les modèles sont considérés comme "catalytiques" car ils dirigent les réactions mais ne sont pas consommés par elles, et continuent donc à fonctionner sans avoir besoin d'un réapprovisionnement constant.
"Un aspect clé de notre nouvelle approche est que les modèles dirigent la fonctionnalisation CH non basée sur des critères électroniques traditionnels, mais plutôt sur la distance et la géométrie du chemin vers la cible", déclare Yu.
Le nouvel ensemble de techniques devrait être facile à utiliser pour les chimistes et devrait être adopté rapidement par l'industrie pharmaceutique et d'autres industries basées sur la chimie, ajoute-t-il.
"Nous prévoyons également d'élargir bientôt cette approche à d'autres classes de composés de départ", a déclaré Yu. Un ajout majeur à la boîte à outils des chimistes pour la construction de nouvelles molécules
