Une équipe de recherche en génie de l'Université de Toronto a créé une nouvelle plateforme qui délivre plusieurs protéines thérapeutiques au corps, chacune à son propre rythme contrôlé indépendamment. L'innovation pourrait aider à traiter des maladies dégénératives telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), la principale cause de perte de vision chez les personnes de plus de 50 ans.

Contrairement aux médicaments traditionnels constitués de petites molécules, les protéines thérapeutiques sont des versions synthétiques de biomolécules plus grosses naturellement présentes dans le corps. Un exemple est l'insuline synthétique utilisée pour traiter le diabète. Il existe d'autres protéines qui peuvent moduler les processus de réparation de l'organisme d'une manière que les médicaments à petites molécules ne peuvent pas.

"Les protéines ont un grand potentiel thérapeutique, mais elles sont notoirement difficiles à délivrer", explique le professeur Molly Shoichet (ChemE, BME, Donnelly), qui dirigeait l'équipe. "Depuis plus d'une décennie, notre groupe propose différentes manières de résoudre ce problème fondamental."

Un défi est que les protéines sont moins stables chimiquement que les petites molécules, ce qui les rend vulnérables aux dommages causés par les forces physiques ou les interactions avec les solvants et autres produits chimiques. Un autre défi consiste à les amener là où ils sont nécessaires.

"Vous pouvez injecter une protéine thérapeutique sur le site d'une blessure, mais les processus biochimiques naturels dans le corps ont tendance à les éliminer assez rapidement", explique Carter Teal (candidat au doctorat BME), étudiant diplômé du laboratoire de Shoichet. /P>

"Pour surmonter cela, vous avez besoin de systèmes qui libèrent lentement les protéines de manière contrôlée, et vous ne pouvez pas nécessairement utiliser les mêmes que pour les molécules médicamenteuses traditionnelles, car elles sont souvent trop dures."

Shoichet et son équipe se spécialisent dans la fabrication de matériaux biocompatibles appelés hydrogels, qui ont une structure poreuse semblable à une éponge avec des espaces suffisamment grands pour permettre aux protéines thérapeutiques de se déplacer librement. Les hydrogels peuvent être infusés avec ces protéines, puis implantés dans le corps, où les protéines se diffusent lentement au fil du temps.

"L'un des avantages des hydrogels est qu'ils peuvent être personnalisés pour fournir les propriétés mécaniques et les taux de libération de protéines souhaités grâce à une modification avec une variété de groupes chimiques qui se réticulent de différentes manières ou interagissent avec les protéines thérapeutiques que nous voulons fournir", explique Marian Hettiaratchi. , qui a travaillé sur le projet en tant que boursier postdoctoral dans le laboratoire de Shoichet, et est maintenant professeur au Phil and Penny Knight Campus for Accelerating Scientific Impact de l'Université de l'Oregon.

"Les protéines peuvent également être facilement mélangées dans des hydrogels sans perturber leur structure, et il a été démontré qu'un certain nombre d'hydrogels protègent les protéines de la dégradation lorsqu'elles sont administrées à l'organisme."

Dans leur dernier article, publié dans Advanced Materials , l'équipe a modifié ses hydrogels avec des protéines affibody, des biomolécules qui s'apparentent à de petits anticorps.

"Les protéines Affibody étaient à l'origine dérivées d'une bactérie connue sous le nom de Staphylococcus aureus", explique Teal.

"S. aureus produit une protéine - connue sous le nom de protéine A - et en séparant et en modifiant une petite partie de la protéine A, des agents de liaison personnalisables pour de nombreux types de biomolécules différents peuvent être créés. Ces agents de liaison sont appelés protéines affibody."

L'équipe d'ingénierie de l'Université de Toronto a travaillé avec le professeur Ben Hackel des villes jumelles de l'Université du Minnesota et son équipe du département de génie chimique et des sciences des matériaux, qui ont fourni une bibliothèque de plus de 100 millions de protéines d'afficorps variantes.

L'équipe de Shoichet a ensuite passé au crible cette bibliothèque pour trouver des protéines afficorporelles qui se lieraient à chacune des deux protéines thérapeutiques qu'ils souhaitaient délivrer :le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1) et le facteur dérivé de l'épithélium pigmentaire (PEDF).

Des recherches antérieures ont montré que l'IGF-1 et le PEDF ont chacun le potentiel de ralentir la progression des maladies dégénératives rétiniennes comme la DMLA à eux seuls. Lorsqu'ils sont utilisés en combinaison, ils peuvent être encore plus puissants que chacun seul.

"Normalement, lorsque les chercheurs effectuent ces types de criblages, ils recherchent des protéines affibody avec à la fois une sélectivité élevée, ce qui signifie qu'elles se lient uniquement à la protéine souhaitée, et une affinité élevée, ce qui signifie qu'elles se lient étroitement à la protéine cible", explique Shoichet. /P>

« Dans notre cas, nous voulions une grande sélectivité, mais seulement une affinité modérée, car nous voulons que la protéine thérapeutique soit libérée lentement dans le temps. C'est un peu comme trouver des trésors à la poubelle :ce sont des variants qui, dans un contexte différent, ont été jetés."

Après avoir réduit le champ aux deux protéines d'afficorps avec la sélectivité et l'affinité dont elles avaient besoin, l'équipe a utilisé une technique appelée "chimie du clic" pour les enrober sur leurs hydrogels.

Les tests effectués sur ces matériaux ont montré que l'IGF-1 et le PEDF étaient libérés plus lentement et restaient actifs en solution plus longtemps avec ces nouveaux hydrogels à afficorps qu'avec des hydrogels sans afficorps.

Ils ont également montré que les taux de libération pouvaient être contrôlés indépendamment en faisant varier les niveaux des deux protéines affibody. Par exemple, si l'équipe souhaitait ralentir le taux de libération d'IGF-1 tout en laissant le taux de libération de PEDF inchangé, elle pourrait simplement utiliser davantage de la paire de protéines d'afficorps correspondante dans l'hydrogel.

"Le processus de sélection comporte de nombreuses étapes différentes, et il a fallu plusieurs mois pour passer de centaines de millions de candidats potentiels aux deux que nous avons finalement sélectionnés", explique Teal. "C'était vraiment excitant de voir qu'à la fin, nous avons réalisé ce que nous avions prévu de faire."

Parce que l'approche est modulaire, Shoichet dit qu'elle pourrait facilement être adaptée à d'autres utilisations.

"Nous avons choisi l'IGF-1 et le PEDF en raison de leur effet synergique dans le traitement de la dégénérescence maculaire, qui est depuis longtemps au centre de notre laboratoire, mais vous pouvez le faire pour n'importe quel ensemble de protéines", dit-elle.

"Maintenant qu'on a montré que c'était possible, on espère que ça ouvrira le champ à d'autres." + Explorer plus loin

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