L'enzyme Birds pointe vers de nouvelles thérapies

Comment les chimistes de l'Université Rice ont utilisé une voie génétique rare pour concevoir métaboliquement des cellules qui servent d'usines de médicaments pour fabriquer des inhibiteurs de la thrombine qui brisent les caillots sanguins. L'étude a commencé par une enquête bioinformatique qui a trouvé la clé dans un ibis huppé. Crédit :Xiao Lab/Rice University

Remerciez le rare ibis huppé pour un indice qui pourrait un jour aider notre corps à fabriquer de meilleurs médicaments.

L'espèce d'oiseau est la seule connue à produire naturellement une enzyme capable de générer un acide aminé non canonique; c'est-à-dire qu'il ne fait pas partie des 20 nécessaires pour coder la plupart des protéines.

Qu'elle existe - une découverte faite grâce à la comparaison informatique des bases de données génomiques - prouve qu'il est possible que cette enzyme fonctionne dans le contexte des cellules vivantes, même si les scientifiques ne savent pas ce qu'elle fait pour l'oiseau.

Mais ils ont une assez bonne idée de ce que cela pourrait faire pour nous.

Une nouvelle étude du chimiste Han Xiao de l'Université Rice, du physicien théoricien Peter Wolynes et de leurs collègues montre que l'acide aminé sulfotyrosine (sTyr), un mutant de l'acide aminé standard tyrosine, est un élément clé pour programmer les cellules vivantes qui expriment des protéines thérapeutiques. Cela pourrait potentiellement permettre aux cellules de servir de capteurs qui surveillent leur environnement et répondent avec le traitement nécessaire.

Imiter la capacité de l'ibis à synthétiser sTyr et à l'incorporer dans des protéines nécessite de modifier l'ADN d'une cellule avec un codon mutant qui, à son tour, fabrique l'enzyme transférase, la sulfotransférase 1C1, présente chez l'oiseau. Cela catalyse la génération de sTyr, une fraction de reconnaissance essentielle dans une variété d'interactions biomoléculaires.

L'étude de preuve de concept a produit pour la première fois des cellules de mammifères qui synthétisent sTyr. Dans une expérience, le laboratoire Xiao a fabriqué des cellules qui ont amélioré la puissance des inhibiteurs de la thrombine, des anticoagulants utilisés pour empêcher la coagulation du sang.

L'étude apparaît dans Nature Communications .

"Dans la nature, la plupart de nos espèces sont constituées de 20 éléments canoniques", a déclaré Xiao. "Si vous souhaitez ajouter un bloc de construction supplémentaire, vous devez réfléchir à la façon de le fabriquer. Nous avons résolu ce problème :nous pouvons demander à la cellule de le fabriquer.

Les scientifiques de l'Université Rice ont développé des cellules conçues pour exprimer des protéines thérapeutiques, en particulier un inhibiteur de la thrombine. La clé est l'insertion spécifique au site de la sulfotyrosine (sTyr), un mutant de l'acide aminé standard tyrosine que l'on trouve naturellement uniquement chez l'ibis huppé. Crédit :Xiao Lab/Rice University

"Mais nous devons ensuite disposer de la machinerie traductionnelle pour le reconnaître. Et un codon spécial pour coder ce nouveau bloc de construction", a-t-il déclaré. "Avec cette étude, nous avons rempli ces trois exigences."

Xiao a reçu une subvention des National Institutes of Health en 2019 pour voir si les cellules pouvaient être programmées pour fabriquer des substances contenant des acides aminés supplémentaires. La nouvelle étude démontre les progrès spectaculaires du laboratoire.

Jusqu'à présent, les scientifiques alimentaient les cellules en acides aminés non canoniques synthétisés chimiquement. Faire faire le travail à la cellule est beaucoup plus efficace, a déclaré Xiao, mais cela nécessite la découverte d'une nouvelle enzyme transférase avec des poches de tyrosine qui pourraient lier le sulfate. Cette combinaison de serrure et de clé pourrait ensuite être utilisée comme base pour une variété de catalyseurs.

"Maintenant, grâce à cette nouvelle stratégie de modification des protéines, nous pouvons totalement modifier la structure et la fonction d'une protéine", a-t-il déclaré. "Pour nos modèles d'inhibiteurs de la thrombine, nous avons montré que l'ajout d'un élément constitutif non naturel dans le médicament peut rendre le médicament beaucoup plus puissant."

Cela valait la peine d'y jeter un coup d'œil pour voir si la nature les avait devancés en un codon utile. Pour cela, Xiao a fait appel à Wolynes, codirecteur du Centre de physique biologique théorique, dont le laboratoire a comparé des bases de données génomiques et a trouvé la sulfotransférase 1C1 dans l'ibis.

Le laboratoire Xiao a utilisé un codon d'arrêt ambre mutant, un groupe de trois nucléotides d'uracile, d'adénine et de guanine, pour coder la sulfotransférase souhaitée, résultant en une lignée cellulaire de mammifère complètement autonome capable de biosynthétiser sTyr et de l'incorporer avec une grande précision dans les protéines.

"Nous avons eu de la chance", a déclaré Xiao. "Ibis est la seule espèce à faire cela, ce qui a été découvert par une recherche de similarité de séquence d'informations génomiques. Après cela, nous avons demandé s'ils pouvaient comprendre pourquoi cette enzyme reconnaît la tyrosine mais pas notre sulfotransférase humaine."

L'équipe Wolynes a utilisé AlphaFold2, un programme d'intelligence artificielle développé par Alphabet/Google's DeepMind qui prédit les structures des protéines.

Les chercheurs prévoient d'utiliser la combinaison de la bioinformatique et du criblage amélioré par calcul pour produire une bibliothèque d'acides aminés non canoniques biosynthétisés. + Explorer plus loin