Un groupe de composés hautement réactifs appelés persulfures a suscité une grande curiosité chez les biochimistes, en raison de leur rôle dans la nature, et comment ils interagissent avec les protéines pour modifier leur structure et leur fonction, affectant la santé, vieillissement et processus pathologiques.

L'étude des persulfures et de leurs effets s'est avérée difficile, cependant, en raison de l'instabilité du produit chimique. Dès que les persulfures sont générés, ils veulent réagir avec les molécules voisines avant de pouvoir être complètement étudiés.

Une nouvelle étude du campus de Floride de Scripps Research, Publié dans Communication Nature 28 septembre révèle une manière jusque-là inconnue que la nature résout ce problème et utilise des persulfures, par la génération d'enzymes utiles qui jouent un rôle dans le placement du soufre. La découverte fournit aux chercheurs une nouvelle méthode pour générer des molécules à base de soufre potentiellement importantes en laboratoire, et offre une réponse à l'un des fascinants mystères biologiques de la nature :comment le soufre s'intègre-t-il dans des molécules complexes en premier lieu ?

Le soufre est le cinquième élément le plus commun de la vie, pourtant la nature utilise un nombre relativement restreint de mécanismes pour l'installer dans de petites molécules, dit Ben Shen, professeur et président du Scripps Research Department of Chemistry à Jupiter, Floride, et auteur principal de l'étude.

Shen s'est longtemps demandé comment les atomes de soufre pouvaient s'incorporer dans la structure de composés intéressants qu'il étudiait, dont la guangnanmycine et la léinamycine, compte tenu de ces mécanismes limités.

Découvert pour la première fois en 1989, la léinamycine est une substance naturelle qui démontre des propriétés antimicrobiennes et anticancéreuses. Avec l'aide de leur collection croissante de souches microbiennes, Shen et son équipe ont découvert en 2017 des dizaines de membres de ce qui est en fait une importante famille de variantes de la léinamycine dans la nature. Les deux soufres de la léinamycine sont la clé de son activité anticancéreuse, Shen a trouvé.

L'acquisition récente de l'une des plus grandes collections de souches microbiennes au monde par Scripps Research Florida a offert au groupe de Shen une nouvelle façon d'étudier la question, par la recherche ciblée de nouvelles enzymes, catalyseurs de la nature. Ce processus implique la croissance de plus grandes quantités de souches d'intérêt, puis extraire - séquencer et analyser - leur matériel génétique à la recherche de signes révélateurs d'enzymes.

"Nous avons maintenant découvert un nouveau mécanisme par lequel la nature installe deux atomes de soufre dans une petite molécule en même temps, surmonter le défi durable de leur instabilité, " dit Shen. " Cette découverte particulière illustre à quel point notre collection de variétés de produits naturels est puissante, et comment cela nous permet de faire des choses innovantes."

La collection de produits naturels de Scripps Research en Floride comprend plus de 125, 000 souches de bactéries, qui ont été recueillies par des groupes de recherche du monde entier au cours des décennies qui ont suivi la découverte de la streptomycine.

Les bactéries du sol doivent évoluer de manière diversifiée, produits naturels biologiquement actifs pour survivre dans un monde hostile et compétitif. Ces produits naturels ont un potentiel énorme pour agir comme médicaments ou servir à d'autres fins, s'ils peuvent être découverts, étudié et compris, dit Shen.

La construction de ces molécules nécessite que les bactéries agissent elles-mêmes comme des chimistes, concevoir des procédés parfois innovants comme de nouvelles enzymes catalytiques, dit Song Meng, Doctorat., un auteur principal de la publication.

"L'étude des produits naturels nous permet d'explorer comment la nature utilise des blocs de construction simples pour construire les structures les plus complexes que l'humanité ait jamais vues, qui offre des opportunités de découverte d'enzymes et un impact potentiel dans tout le domaine de la chimie organique, " dit Meng.

En apprenant comment la Nature fabrique des produits naturels, les chercheurs du laboratoire de Shen visent à inspirer les efforts futurs dans divers domaines tels que la microbiologie, biotechnologie, chimie organique, et la chimie médicinale.

Les coauteurs de l'étude Meng et Andrew Steele, Doctorat., rappelé le moment où ils ont su qu'ils atteindraient leur objectif.

"Nous avons travaillé sans relâche pour fabriquer des persulfures instables. Ils se dégradent en sulfure d'hydrogène nauséabond, alors la première fois que nous avons senti des œufs pourris, nous savions que nous avions fait une percée, " dit Steele.

Peu après, ils ont découvert les thiocystéine lyases, une famille d'enzymes auparavant inconnues que la nature utilise pour fabriquer des persulfures en tant qu'intermédiaires clés pour construire toute la famille des léinamycines de produits naturels.

La collection de produits naturels a été la clé de leur succès, ajoute Edward Kalkreuter, Doctorat., un co-auteur sur le papier.

"Alors que traditionnellement une seule voie biosynthétique pouvait être étudiée à la fois, notre collection de souches nous permet désormais de découvrir des familles évolutivement apparentées, comparant et évaluant ainsi de nombreuses voies similaires à la fois, " il ajoute.

Les enzymes permettant la formation de persulfure sont susceptibles d'avoir un large éventail d'applications potentielles à l'avenir, ajoutent-ils.

"Les persulfures ont été trouvés dans de nombreux systèmes biochimiques fondamentaux et liés à des maladies, mais le domaine de la chimie de synthèse ne dispose que de quelques méthodes spécialisées pour les générer, " dit Steele. " Nous avons découvert que la nature nous a fourni une solution pour résoudre ce problème. "

La découverte actuelle enrichit la boîte à outils nécessaire pour concevoir des composés contenant du soufre, et ouvre la voie aux biologistes synthétiques pour développer de toutes nouvelles classes de molécules ayant un impact sur la chimie, la biologie, et médecine, ils disent.

"Je dis à mes élèves, si vous voulez découvrir quelque chose, trouve comment la nature fait, qui peut présenter une solution, " dit Shen.