Bore, un élément métalloïde qui se trouve à côté du carbone dans le tableau périodique, possède de nombreux traits qui le rendent potentiellement utile en tant que composant médicamenteux. Néanmoins, seuls cinq médicaments approuvés par la FDA contiennent du bore, en grande partie parce que les molécules qui contiennent du bore sont instables en présence d'oxygène moléculaire.

Les chimistes du MIT ont maintenant conçu un groupe chimique contenant du bore qui est de 10, 000 fois plus stable que ses prédécesseurs. Cela pourrait permettre d'incorporer du bore dans les médicaments et potentiellement améliorer la capacité des médicaments à se lier à leurs cibles, disent les chercheurs.

"C'est une entité que les chimistes médicinaux peuvent ajouter aux composés qui les intéressent, fournir des attributs souhaitables qu'aucune autre molécule n'aura, " dit Ron Raines, le professeur Firmenich de chimie au MIT et l'auteur principal de la nouvelle étude.

Pour démontrer le potentiel de cette approche, Raines et ses collègues ont montré qu'ils pouvaient améliorer la force de liaison aux protéines d'un médicament utilisé pour traiter les maladies causées par le mauvais repliement d'une protéine appelée transthyrétine.

L'étudiant diplômé du MIT Brian Graham et l'ancien étudiant diplômé Ian Windsor sont l'auteur principal de l'étude, qui paraît cette semaine dans le Actes de l'Académie nationale des sciences . L'ancien postdoctorant du MIT, Brian Gold, est également l'auteur de l'article.

Avide d'électrons

Le bore se trouve le plus souvent dans la croûte terrestre sous forme de minéraux tels que le borax. Il contient un électron de moins que le carbone et est avide d'électrons supplémentaires. Lorsque le bore est incorporé dans un composé médicamenteux potentiel, que la soif d'électrons le conduit souvent à interagir avec une molécule d'oxygène (O2) ou une autre forme réactive d'oxygène, qui peut détruire le composé.

Le bortézomib, un médicament contenant du bore, qui empêche les cellules de pouvoir décomposer les protéines usagées, est un agent efficace de chimiothérapie anticancéreuse. Cependant, le médicament est instable et est facilement détruit par l'oxygène.

Des recherches antérieures ont montré que la stabilité des composés contenant du bore peut être augmentée en ajoutant du benzène, un anneau à six carbones. En 2018, Raines et ses collègues ont utilisé cette approche pour créer une version modifiée d'un médicament appelé darunavir, un inhibiteur de protéase utilisé pour traiter le VIH/SIDA. Ils ont découvert que cette molécule se liait à la protéase du VIH beaucoup plus étroitement que la version originale du darunavir. Cependant, des études ultérieures ont révélé que la molécule ne survivait toujours pas longtemps dans des conditions physiologiques.

Dans le nouveau journal, les chercheurs ont décidé d'utiliser un groupe chimique appelé carboxylate pour ancrer davantage le bore dans une molécule. Un atome d'oxygène dans le carboxylate forme une forte liaison covalente - un type de liaison qui implique le partage de paires d'électrons entre les atomes - avec le bore.

"Cette liaison covalente pacifie le bore, " Raines dit. "Le bore ne peut plus réagir avec une molécule d'oxygène de la manière que le bore dans d'autres contextes peut, et il conserve toujours ses propriétés souhaitables."

L'une de ces propriétés souhaitables est la capacité à former des liaisons covalentes réversibles avec la cible du médicament. Cette réversibilité pourrait empêcher les médicaments de se verrouiller définitivement sur des cibles incorrectes, dit Raines. Une autre caractéristique utile est que le groupe contenant du bore - également connu sous le nom de benzoxaboralone - forme de nombreuses liaisons plus faibles appelées liaisons hydrogène avec d'autres molécules, ce qui permet d'assurer un ajustement serré une fois la bonne cible localisée.

Une plus grande stabilité

Une fois qu'ils ont montré que la benzoxaboralone était significativement plus stable que le bore dans d'autres contextes, les chercheurs l'ont utilisé pour créer une molécule qui peut se lier à la transthyrétine. Cette protéine, qui transporte les hormones dans le sang, peut provoquer des maladies amyloïdes lorsqu'il se plie mal et s'agglutine. Les médicaments qui se lient à la transthyrétine peuvent la stabiliser et l'empêcher de s'agglomérer. L'équipe de recherche a montré que l'ajout de benzoxaboralone à un médicament existant l'aidait à se lier fortement à la transthyrétine.

La benzoxaboralone peut offrir aux chimistes médicinaux un outil utile qu'ils peuvent explorer dans de nombreux types de médicaments qui se lient aux protéines ou aux molécules de sucre, dit Raines. Son laboratoire travaille actuellement sur une nouvelle version du darunavir qui incorpore du benzoxaboralone. Ils ont récemment développé un moyen de synthétiser ce composé et sont maintenant en train de mesurer à quel point il se lie à la protéase du VIH.

"Nous travaillons dur là-dessus parce que nous pensons que cet échafaudage offrira une stabilité et une utilité bien plus grandes que toute autre présentation du bore dans un contexte biologique, " dit Raines.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.