(a) Aperçu de l'accès du nouveau catalyseur à base d'iridium aux intermédiaires de carbocation, qui atteint à la fois une régiosélectivité élevée (> 95 %) et une énantiosélectivité (> 98 %). (b) Modélisation informatique pour prouver l'intermédiation du carbocation et pour comprendre l'étape déterminant la sélectivité. Crédit :IBS
La civilisation humaine au 21e siècle est largement soutenue par les technologies chimiques modernes. Les matières premières utilisées dans la fabrication d'une large gamme de produits, des vêtements aux plastiques et aux produits pharmaceutiques, sont principalement produites grâce à une conversion catalytique efficace de matières premières chimiques bon marché en produits organiques à valeur ajoutée. Dans de nombreux cas, les réactions chimiques impliquant des composés organiques se déroulent par l'intermédiaire d'intermédiaires de réaction de courte durée, comme les carbocations.
Les carbocations sont des espèces chimiques contenant un atome de carbone chargé positivement. En général, ces molécules sont très réactives vis-à-vis de nombreuses transformations chimiques, et ils se produisent fréquemment dans de nombreuses réactions clés qui ont révolutionné la chimie organique synthétique et physique. L'intermédiation des carbocations est connue pour être responsable d'un large éventail de réactions fondamentales, comme le remplacement, élimination, et réarrangement. L'utilisation de ces réactions a considérablement élargi le répertoire des approches rétrosynthétiques disponibles en synthèse chimique. En raison de son influence considérable dans le domaine de la chimie organique, le prix Nobel de chimie 1994 a été décerné en reconnaissance des progrès de la chimie des carbocations.
Cependant, l'instabilité intrinsèque du carbocation devient souvent un goulot d'étranglement majeur en chimie de synthèse. Les carbocations sont des intermédiaires de courte durée dans la plupart des réactions, et bien que leur durée de vie puisse varier selon le type de réaction, il est généralement à l'intérieur d'une échelle de quelques nanosecondes, qui sont des milliardièmes de seconde, ou plus court. Par conséquent, il est extrêmement difficile de contrôler sa réactivité ou d'effectuer une observation spectroscopique. Pour ces raisons, l'accessibilité catalytique de la réaction médiée par les carbocations a été largement restreinte, et il est également difficile de supprimer la formation indésirable d'autres produits secondaires.
Pour résoudre ce problème, une équipe de chercheurs dirigée par le professeur Chang Sukbok au Center for Catalytic Hydrocarbon Functionalisations au sein de l'Institute for Basic Science (IBS, Corée du Sud) ont développé un nouveau catalyseur capable d'accéder à des intermédiaires de carbocation transitoires afin de réaliser une réaction d'élimination régio-contrôlée. Grâce à ce nouveau catalyseur, ils ont réussi à produire deux types de molécules en forme d'anneau appelées γ- et -lactames, qui sont très recherchés en synthétique, biologique, et la chimie pharmaceutique.
Les catalyseurs traditionnels sont pour la plupart limités à la génération des intermédiaires de carbocation et n'influencent pas la régiosélectivité de la réaction. Par conséquent, il est souvent nécessaire d'ajouter des voies d'élimination coûteuses pour éliminer les produits indésirables. Les chercheurs de l'IBS ont contesté ce problème en développant un système catalytique à multiples facettes. En 2018, ils ont indépendamment développé un nouveau catalyseur à l'iridium qui convertit les hydrocarbures en γ-lactames polyvalents, une prouesse technologique publiée dans Science . Ce catalyseur a en outre été réutilisé pour s'engager directement à la fois dans la génération et la conversion sélective d'intermédiaires de carbocation. La clé du succès est que le catalyseur personnalisé génère temporairement des espèces Ir-nitrénoïdes, dont l'électrophilie est suffisamment élevée pour accéder aux espèces de carbocations et insérer des liaisons dans des doubles liaisons carbone-carbone.
Schéma de réaction global avec la structure du catalyseur personnalisé et des produits obtenus dans cette étude. Crédit :IBS
Dans cette étude, une simulation de chimie quantique a utilisé la dioxazolone comme substrat modèle pour analyser en détail le mécanisme de réaction et trouver la structure optimale des catalyseurs potentiels. Selon de telles prédictions informatiques, ils ont identifié qu'un ligand dans le catalyseur peut jouer un rôle critique de base interne pour extraire sélectivement un proton spécifique entre deux sites concurrents au sein d'un carbocation. Grâce à une optimisation plus poussée, ils ont conçu un nouveau catalyseur de haute qualité avec une sélectivité sans précédent (> 95%) pour les produits allylamides souhaités par rapport aux énamides.
Ce catalyseur personnalisé était facilement applicable pour la préparation de -lactames et un processus plus difficile de production de -lactames. Les γ-lactames ont été reconnus comme un motif structurel clé dans les molécules naturelles et synthétiques, qui comprennent un certain nombre de médicaments utilisés dans le traitement du cancer. D'autre part, La β-lactame est l'une des classes les plus importantes d'agents antibiotiques et de produits pharmaceutiques, comme illustré par la pénicilline G et ses dérivés.
En plus de sa capacité à contrôler la régiosélectivité, l'utilisation du nouveau catalyseur s'étend encore aux réactions asymétriques. Le catalyseur a également réussi à synthétiser des composés chiraux avec une excellente énantiosélectivité allant jusqu'à 98%. La synthèse énantiosélective est extrêmement importante dans l'industrie pharmaceutique, car la même molécule avec une chiralité différente peut avoir une activité biologique entièrement différente. Par exemple, L'énantiomère (R) de la thalidomide a des effets thérapeutiques, tandis que son (S)-énantiomère provoque des malformations congénitales. Comme le processus de séparation est coûteux, de nombreux médicaments sont vendus sous forme de mélanges racémiques. Par conséquent, on s'attend à ce que cette technologie trouve des applications répandues en chimie pharmaceutique pour synthétiser une large classe de médicaments cliniques tout en minimisant leurs effets secondaires.
Le professeur Chang a dit, "La recherche a été initiée par le Dr HONG Seung Youn qui a eu cette idée créative. Il a également activement dirigé l'investigation théorique et les expériences de cette étude. Ces découvertes ont non seulement fait de nouvelles avancées académiques qui ont ouvert une nouvelle voie pour accéder au carbocation temporaire intermédiaires, mais provoquera également d'autres développements avec de nombreuses applications intrigantes."
Cette recherche a été publiée dans Catalyse naturelle le 21 décembre 2020.
