L'enzyme choline acétyltransférase (ChAT) catalyse la synthèse du neurotransmetteur acétylcholine et pourrait être une molécule cible pour les produits pharmaceutiques. Une équipe de recherche suédoise a maintenant déterminé le mécanisme par lequel l'arylvinylpyridinium (AVP), une classe connue d'inhibiteurs de la ChAT, les fonctions. Comme ils le rapportent dans le journal Angewandte Chemie , ChAT fabrique l'agent lui-même en attachant la coenzyme A (CoA) à l'AVP.

L'acétylcholine transmet l'influx nerveux dans les synapses, entre autres. Modifications du montant ou de l'activité de la ChAT, qui produit de l'acétylcholine à partir de la choline et de l'acétylcoenzyme A (AcCoA), ont été observés dans diverses maladies, comme la maladie d'Alzheimer, schizophrénie, perturbation congénitale de la conduction du signal entre les nerfs et les muscles, et les infections virales chroniques. En outre, l'inhibition de la ChAT pourrait servir de traitement efficace pour l'empoisonnement par les neurotoxines organophosphorées.

À ce jour, des inhibiteurs de ChAT appropriés n'étaient pas disponibles. Les composés d'arylvinylpyridinium (AVP) étaient de bons inhibiteurs in vitro, mais leur profil pharmacologique s'est avéré incohérent. Une équipe de l'Agence suédoise de recherche sur la défense et de l'Université d'Umeå (Suède) dirigée par Fredrik Ekström a maintenant pu clarifier le mécanisme d'inhibition des AVP et fournir des informations qui pourraient être utilisées comme base pour développer des inhibiteurs de la ChAT avec une meilleure efficacité et bioactivité.

Les chercheurs ont pu démontrer que les agents bioactifs réels ne sont pas les AVP eux-mêmes, mais l'adduit qu'ils forment avec le CoA. La connexion de ces deux composants est réalisée par ChAT lui-même. L'enzyme construit son propre inhibiteur à partir d'un précurseur exogène (AVP) et d'un co-substrat endogène (CoA). La réaction est une hydrothiolation inhabituelle, qui forme une liaison entre le groupe thiol du CoA et le groupe vinyle de l'AVP.

Les domaines de liaison et catalytique de la ChAT forment un « tunnel » étroit qui traverse l'enzyme. Des études cristallographiques aux rayons X de la ChAT humaine en présence de CoA et d'AVP ont montré que l'adduit inhibiteur est intégré profondément dans ce tunnel. Les interactions avec les poches hydrophobes à proximité du site de liaison de la choline ont des effets significatifs sur la force des inhibiteurs de la ChAT.

Les chercheurs espèrent que leurs découvertes permettront le développement de nouveaux inhibiteurs de la ChAT avec une force et une durée d'activité améliorées.