Les cellules souches mésenchymateuses (à droite) sont associées à une dissémination métastatique, résistance à la chimiothérapie conventionnelle et aux rechutes. Lors du passage à cet état, la protéine CD44 prend le relais de la transferrine et de son récepteur TfR1 et assure la majorité de l'endocytose du fer. Cela conduit à une augmentation significative de la concentration en ions cellulaires. Dans le noyau, le fer agit comme catalyseur chimique de la déméthylation oxydative et « libère » des gènes dont l'expression est réprimée par les protéines histones méthylées, en particulier ceux impliqués dans la dissémination métastatique. Par conséquent, CD44 régule la plasticité épigénétique et l'expression de ces gènes par la médiation du fer. Crédit :Raphaël Rodriguez/Nature
Des chercheurs du CNRS à l'Institut Curie ont récemment montré que les cellules cancéreuses utilisent une protéine membranaire connue depuis plusieurs décennies pour internaliser le fer. Publié dans Chimie de la nature , ce travail montre que le fer absorbé permet aux cellules cancéreuses d'acquérir des propriétés métastatiques.
Les biologistes connaissaient bien le CD44, mais ne connaissait pas la fonction biologique majeure qu'il remplit. Le CD44 est une glycoprotéine présente à la surface de nombreuses cellules, dans divers organes, qui est également impliquée dans plusieurs processus biologiques :réponse immunitaire, inflammation et cancer, entre autres. Pour la première fois, une équipe de recherche a montré qu'elle participait à ces phénomènes en permettant au fer de pénétrer dans les cellules par endocytose.
Les scientifiques du Laboratoire Chimie et Biologie du Cancer (CNRS/INSERM/Institut Curie) et leurs collègues sont arrivés à cette conclusion en étudiant l'activité du CD44 dans les cellules cancéreuses, et les changements qui en résultent dans le métabolisme et l'expression génétique.
Leurs résultats montrent que CD44 peut internaliser le fer lié à l'acide hyaluronique. Pour les cellules cancéreuses, le fer remplit alors deux rôles :il alimente les mitochondries pour qu'il puisse produire les métabolites nécessaires au passage de la cellule à l'état métastatique et débloque épigénétiquement certains gènes également nécessaires au processus métastatique. Dans cet état, Le CD44 devient même la principale voie d'entrée du fer dans les cellules.
Ces observations expliquent pourquoi CD44 était déjà connu pour son association avec l'apparition de métastases et de rechutes. Mais elles sont aussi surprenantes car jusqu'à présent les biologistes pensaient qu'un mécanisme différent était impliqué dans l'endocytose du fer, impliquant la transferrine et son récepteur TfR1. L'équipe de recherche espère désormais développer des molécules capables de bloquer le trafic cellulaire du fer pour éliminer les cellules à fort potentiel métastatique.
