Scientifiques de l'Institut de recherche Salk et Scripps, avec des collaborateurs de la société pharmaceutique Lundbeck, identifié deux gènes qui peuvent réguler les niveaux de graisses saines, appelés FAHFA, Chez la souris. L'équipe a découvert que la perte des deux gènes a conduit à des niveaux supérieurs à la normale des FAHFA bénéfiques, tout en bloquant l'activité des gènes avec un médicament expérimental, les niveaux de FAHFA ont également augmenté.

Parce que les FAHFA diminuent l'inflammation et augmentent la sensibilité à l'insuline, une meilleure compréhension de l'activité de leurs gènes régulateurs pourrait éventuellement conduire à des thérapies pour les personnes atteintes de diabète et d'inflammation.

"Cette étude est un très bon point de départ pour répondre à des questions importantes sur les FAHFA, " dit Alan Saghatelian, professeur au Salk's Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology et auteur correspondant du nouvel article, qui est apparu dans le Journal de chimie biologique le 1er mai 2020. "Les cibler de cette manière pourrait avoir des implications importantes pour le traitement des maladies métaboliques et inflammatoires."

En 2014, Saghatelian et ses collaborateurs ont découvert les FAHFA (abréviation de esters d'acides gras d'acides gras hydroxylés) lors de l'étude d'une souche de souris obèses résistantes de manière inattendue au diabète. La souris, ils ont trouvé, avait seize fois plus de FAHFA que d'habitude. Les chercheurs ont ensuite montré que les personnes atteintes de prédiabète avaient des niveaux de FAHFA inférieurs à la moyenne dans leur graisse et leur sang. Ensemble, les résultats suggèrent que des niveaux plus élevés de FAHFA peuvent être bénéfiques pour la santé. D'autres études ont également trouvé un lien entre les FAHFA et une inflammation réduite dans le corps.

Alors que de nombreux types de graisses sont ingérés par les aliments, Les FAHFA sont naturellement produits par le corps, il est donc plus difficile de modifier leurs niveaux. Mais en 2016, le groupe de Saghatelian, avec Benjamin Cravatt du Scripps Research Institute, ont rapporté que deux protéines, AIG1 et ADTRP, semblait modifier les niveaux de FAHFA dans les cellules isolées.

Dans le nouveau travail, Les laboratoires de Saghatelian et Cravatt, avec le laboratoire Saez de Scripps et des partenaires industriels de Lundbeck, ont collaboré pour étudier plus avant comment AIG1 et ADTRP régulent les FAHFA chez les animaux vivants. Les chercheurs ont découvert que lorsque les souris manquaient à la fois d'AIG1 et d'ADTRP, les niveaux de FAHFA dans leurs tissus adipeux étaient jusqu'à neuf fois plus élevés que les niveaux observés chez les souris normales. Les expériences ont confirmé que les FAHFA augmentaient car AIG1 et ADTRP n'étaient pas là pour décomposer les graisses bénéfiques, comme ils le feraient habituellement. Aucun autre type de graisse n'a été affecté, toutefois.

"Ce que cela nous dit, c'est que ces protéines sont très, très spécifique pour cette activité biochimique, " dit Meriç Erikci Ertunc, stagiaire postdoctorale Salk, le premier auteur du nouveau document.

Les chercheurs ont ensuite travaillé avec des chercheurs de Lundbeck pour tester une bibliothèque de composés à la recherche de molécules susceptibles de bloquer l'activité d'AIG1 et d'ADTRP. Ils en ont trouvé un, appelé ABD-110207, et testé son effet sur des souris.

"Jusqu'à ce point, nous n'avions jamais étudié le potentiel thérapeutique des FAHFA en donnant des FAHFA à des souris, " dit Erikci Ertunc. " Ce n'est pas une situation très naturelle, mais nous n'avions aucun autre moyen de modifier les niveaux jusqu'à ce que nous générions des souris dépourvues d'enzymes de dégradation FAHFA et trouvions ABD-110207. »

La petite molécule semblable à un médicament a réussi à augmenter les niveaux de FAHFA, imitant les résultats observés chez les souris dépourvues des deux protéines. Chez les souris dépourvues de protéines, les avantages métaboliques n'ont pas été observés par rapport à ce qui a été observé chez les souris qui ont directement consommé des FAHFA. Ce n'est pas surprenant, disent les chercheurs, étant donné que les graisses ingérées sont traitées différemment de celles fabriquées naturellement par le corps.

L'équipe espère ensuite étudier davantage le rôle des FAHFA dans le corps et la façon dont leurs niveaux sont normalement régulés.

"Cela pourrait avoir des implications dans l'étude et le traitement non seulement du diabète et de l'inflammation, mais aussi des maladies cardiovasculaires ou même des maladies neurodégénératives dans lesquelles les FAHFA peuvent jouer un rôle, " dit Saghatelian, qui détient la chaire Dr Frederik Paulsen.