Depuis plus de 40 ans, les scientifiques ont émis l'hypothèse de l'existence de grappes d'enzymes, ou "métabolons, " en facilitant divers processus au sein des cellules. En utilisant une nouvelle technologie d'imagerie combinée à la spectrométrie de masse, chercheurs de Penn State, pour la première fois, ont observé directement des métabolons fonctionnels impliqués dans la génération de purines, les métabolites cellulaires les plus abondants. Les résultats pourraient conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques qui perturbent la progression du cancer.

"Notre étude suggère que les enzymes ne sont pas situées au hasard dans les cellules, mais se produisent plutôt dans des clusters discrets, ou métabolons, qui réalisent des voies métaboliques spécifiques, " a déclaré Stephen Benkovic, Professeur de l'Université Evan Pugh et chaire Eberly de chimie. "Non seulement avons-nous trouvé la preuve que les métabolons existent, mais nous avons également découvert que ce métabolon se produit près des mitochondries dans les cellules cancéreuses. »

Les résultats paraissent aujourd'hui dans la revue Science .

Dans l'étude, l'équipe a recherché un type spécifique de métabolon, appelé "purinosome, " qui était censé effectuer " la biosynthèse de novo purine, " le processus par lequel de nouvelles purines, éléments constitutifs de l'ADN et de l'ARN, sont synthétisées. Les chercheurs ont étudié ces purinosomes dans les cellules HeLa, une lignée cellulaire de cancer du col de l'utérus couramment utilisée dans la recherche scientifique.

"Nous avons montré que la voie de biosynthèse des purines de novo [DNPB] est réalisée par des purinosomes constitués d'au moins neuf enzymes agissant ensemble en synergie pour augmenter leur activité globale d'au moins sept fois, " a déclaré Vidhi Pareek, professeur adjoint de recherche, Département de chimie et Huck Institutes of Life Sciences.

Les chercheurs ont identifié les purinosomes, qui avaient moins d'un micromètre de diamètre, en utilisant un nouveau système d'imagerie développé par Nicholas Winograd, Professeur de chimie à l'Université Evan Pugh, et collègues. "La technique utilise la spectrométrie de masse d'ions secondaires à faisceau d'ions gazeux [GCIB-SIMS] pour détecter des biomolécules intactes avec une sensibilité élevée et permettre une imagerie chimique in situ dans des cellules individuelles, " dit Hua Tian, professeur adjoint de recherche, Département de chimie et Institut de recherche sur les matériaux. C'était vital pour l'étude car nous avons affaire à une très faible concentration de molécules dans des cellules cancéreuses individuelles."

Nicolas Winograd, Professeur de chimie à l'Université Evan Pugh, travaille depuis 35 ans au développement de nouvelles techniques, y compris GCIB-SIMS haute résolution, qui peut fournir des informations chimiques sous-cellulaires.

"Maintenant, à la fin de ma carrière, Je vois enfin cette approche d'imagerie révéler la présence de purinosomes, et peut-être la prochaine, observer qu'un médicament anticancéreux en fait un purinosome où il peut être le plus efficace, " il a dit.

Surtout, l'équipe a découvert que la voie DNPB se produit de manière canalisée et que la juxtaposition des purinosomes aux mitochondries facilite l'absorption des substrats générés par les mitochondries pour une utilisation dans la voie. La canalisation se produit lorsque les enzymes sont proches les unes des autres de sorte que les molécules produites sont rapidement transférées et traitées le long de la voie enzymatique, restreindre l'équilibration avec le cytosol en vrac.

"Notre expérience nous a permis de montrer que l'efficacité de la voie de biosynthèse des purines de novo est augmentée par la canalisation et que la proximité des purinosomes près des mitochondries est conséquente pour la voie, " a déclaré Benkovic. " Ces découvertes ouvrent la porte à l'étude d'une nouvelle classe de traitements anticancéreux; par exemple la conception d'une molécule qui peut perturber la juxtaposition des purinosomes avec les mitochondries."