Les médicaments fabriqués à partir de fragments de protéines enroulés pourraient fournir une nouvelle poignée sur des maladies difficiles à traiter comme le cancer, mais ils sont difficiles à concevoir. Mais une nouvelle technique, développé à l'Université du Michigan, pourrait changer cela.

Il peut exploiter les bactéries pour produire des milliards de candidats-médicaments différents qui ne se désintégreront pas rapidement à l'intérieur du corps.

Certains médicaments anticancéreux avancés ciblent les cellules cancéreuses avec des marqueurs immunitaires qui se fixent à l'extérieur des cellules cancéreuses, par exemple. Mais ces marqueurs immunitaires sont grands, fonctionnant entre les cellules plutôt qu'à l'intérieur de celles-ci. Pour perturber les cellules cancéreuses de l'intérieur, le médicament doit être suffisamment petit pour pénétrer dans la cellule.

Cependant, les médicaments ordinaires à petites molécules ne peuvent pas frapper les protéines messagères avec des surfaces lisses. Un nouveau type de médicament est nécessaire.

"C'est un principe Boucle d'or, " a déclaré Greg Thurber, U-M professeur agrégé de génie chimique, qui a dirigé les travaux. "Le médicament doit être suffisamment petit pour pénétrer dans les cellules, mais suffisamment grand pour s'accrocher aux protéines à l'intérieur des cellules qui n'interagissent pas avec les médicaments à petites molécules ordinaires."

Fragments de protéines, connu sous le nom de peptides, pourrait combler cette lacune. Ils sont suffisamment petits pour se glisser à l'intérieur des cellules mais suffisamment complexes pour se lier aux protéines lisses.

Un exemple de cible « undrugable » est MDM2, une protéine qui écarte une autre protéine connue sous le nom de « gardienne du génome ». Ce gardien, connu sous le nom de p53, arrête la division cellulaire lorsque des mutations génétiques surviennent, gagner du temps pour la réparation de l'ADN. Il peut également initier l'autodestruction si le génome est en mauvais état. C'est notre défense de première ligne contre le cancer.

Cependant, les cellules cancéreuses ripostent en surproduisant l'inhibiteur de p53, MDM2, qui se lie à p53 et l'empêche de faire son travail. Mais si quelque chose intercepte le MDM2 avant de bloquer le p53, les cellules cancéreuses pourraient rendre service à tout le monde et s'autodétruire.

Ce n'est qu'une des thérapies qui pourraient être possibles avec les peptides. Et l'équipe U-M a développé un moyen de les concevoir. L'innovation clé est la façon dont l'équipe de Thurber a stabilisé les peptides, qui ont tendance à s'effondrer dans des environnements complexes comme le corps humain.

"Le peptide est comme un Slinky, mais vous attachez des liens ensemble pour qu'il ne s'étire pas. C'est ce que nous faisons chimiquement, " dit Thurber.

Le lien permet à différents peptides candidats-médicaments d'être construits avec des bactéries au lieu d'utiliser des organismes plus simples, tels que les phages, qui sont essentiellement des virus pour les bactéries. Les phages ne fabriquent que cinq peptides à la fois, plutôt que le 10, 000 environ que les bactéries peuvent produire.

Les peptides sur les bactéries sont si abondants que les chercheurs peuvent voir à quel point ils fonctionnent bien sur la bactérie. En revanche, la méthode des phages nécessite des étapes de travail supplémentaires pour déterminer dans quelle mesure les peptides se lient et s'ils se désagrègent facilement.

L'équipe de Thurber a utilisé des bactéries E. coli pour construire des centaines de millions de peptides avec des variations aléatoires, à la recherche de celui qui était le meilleur pour lier MDM2. Les instructions pour les peptides ont été écrites dans des anneaux de code génétique que les chercheurs ont glissés dans les bactéries, amenant les bactéries à produire les peptides sur leurs membranes cellulaires.

Les liens étaient fabriqués à partir de molécules synthétiques que les bactéries ont échangées contre un bloc de construction peptidique qu'elles ne pouvaient pas produire. Contrairement aux liens antérieurs incorporés dans les peptides construits par les phages, les molécules synthétiques ne se lieront pas à d'autres molécules dans et autour des bactéries. C'est un exemple de « chimie des clics, " des enclaves bien rangées dans le monde désordonné de la chimie organique dans lesquelles les molécules réagissent ensemble de manière fiable mais sont par ailleurs inertes.

"Le problème était que la réaction pour attacher les bobines ensemble a tué les bactéries, " dit Tejas Navaratna, un doctorat étudiant en génie chimique à l'U-M et premier auteur de l'étude dans le Journal de l'American Chemical Society . "Nous avons passé des mois à essayer d'optimiser la réaction pour que les bactéries survivent, mais nous avons finalement réalisé que nous devions extraire l'ADN qui a codé nos meilleurs peptides et l'ajouter à frais, bactéries vivantes."

Chaque bactérie a produit un peptide différent, permettant à l'équipe de tester des centaines de millions de conceptions différentes. Pour savoir si les peptides ont fonctionné, les chercheurs ont mélangé MDM2 - attaché à des molécules fluorescentes - avec les bactéries. Les cellules qui s'illuminaient produisaient un médicament potentiellement utile.

Bien que cette technique soit particulièrement intéressante pour trouver de nouveaux médicaments anticancéreux, les peptides enroulés sont à l'étude pour la gestion du diabète et du VIH. Le principal défi consiste à faire entrer les peptides dans les cellules, qui est un problème que l'équipe de Thurber poursuit actuellement.