À 11 millions de cas par an, les infections des voies urinaires (IVU) sont les infections ambulatoires les plus courantes aux États-Unis, selon le département américain de la Santé et des Services sociaux. Au moins la moitié de toutes les femmes auront une infection urinaire au cours de leur vie, et de nombreuses infections, qui sont devenues de plus en plus résistantes à un large éventail d'antibiotiques, se reproduisent. Maintenant, les chercheurs signalent des progrès précoces vers le développement d'une nouvelle classe d'antibiotiques qui lutteraient contre ces infections en affamant les bactéries responsables du fer.

Les chercheurs présenteront leurs résultats aujourd'hui lors de la réunion et de l'exposition virtuelles de l'automne 2020 de l'American Chemical Society (ACS).

"Vous ne pouvez pas empêcher les bactéries d'évoluer et de développer une résistance aux antibiotiques, " dit Mary Rose Ronquillo, un étudiant de premier cycle qui travaille dans le laboratoire de Scott C. Eagon, doctorat "Le but de nos recherches est de développer un médicament qui agit différemment des médicaments actuels - en privant les bactéries de fer, un nutriment clé essentiel à leur survie."

Actuellement, la plupart des médicaments qui traitent les infections urinaires causées par des uropathogènes E. coli (UPEC) soit perturbent la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne, soit interfèrent avec la réplication de l'ADN bactérien. Les voies urinaires étant un milieu carencé en fer, L'UPEC a développé plusieurs façons d'obtenir du fer, comme en produisant des molécules appelées sidérophores qui absorbent le fer lié aux protéines hôtes.

Les chercheurs, qui sont à la California Polytechnic State University, ont collaboré à ce projet avec d'autres scientifiques de la faculté de médecine de l'Université du Michigan. Les collaborateurs ont précédemment montré que le processus d'acquisition du fer peut être une cible pour de petites molécules pour un éventuel traitement des infections urinaires. Dans cette étude, ils en ont projeté près de 150, 000 composés et identifié 16 qui empêchent ces bactéries de se développer dans des conditions de fer-limitation. Sur ces 16, deux composés étaient liés à la perturbation du système bactérien TonB, qui se compose de trois protéines transmembranaires qui aident l'UPEC à absorber le fer. Le groupe d'Eagon se concentre sur ces deux composés pour une étude plus approfondie.

"Nous avons sélectionné l'un de ces composés comme échafaudage pour le transformer en inhibiteurs potentiels de petites molécules du système TonB, " M. Cole Detels, un étudiant de premier cycle dans le laboratoire d'Eagon, explique. La molécule est appelée 2-{[(3-chloro-4-méthoxyphényl)amino]méthyl}quinoléine-8-ol, ou plus simplement, l'« échafaudage hydroxyquinoléine ».

Après avoir fabriqué la molécule d'échafaudage, Detels et Ronquillo ont préparé cinq variations, et trois autres sont maintenant au stade de la purification. « Bien que la synthèse des médicaments potentiels soit relativement simple, les purifier de la soupe d'autres produits chimiques utilisés dans leur préparation a été difficile, " dit Detels.

L'équipe dit que l'objectif est de préparer une bibliothèque d'inhibiteurs dans laquelle l'échafaudage hydroxyquinoléine est modifié avec divers groupes fonctionnels. "Avec cette bibliothèque en main, nous travaillerons avec nos collaborateurs pour les cribler contre les lignées cellulaires UPEC et humaines pour rechercher une toxicité large, " dit Eagon. " Après ça, les composés seront testés dans des modèles animaux pour voir s'ils tuent les bactéries in vivo. » Une fois que l'équipe d'Eagon aura terminé de préparer la bibliothèque complète d'hydroxyquinoléines, ils prévoient de faire des variations de la deuxième molécule d'échafaudage.

Parce qu'ils ciblent l'absorption du fer, cette nouvelle classe de médicaments ne devrait pas avoir d'effet sur les effets bénéfiques E. coli souches dans d'autres régions du corps. Le fer est abondant dans le corps dans les endroits non urinaires, Donc, entraver l'absorption du fer ne devrait pas poser de problème pour ces bactéries. Antibiotiques les plus courants, cependant, efface toutes les tensions, y compris la flore intestinale bénéfique. Et parce qu'il n'y a pas d'homologue TonB trouvé chez l'homme, la possibilité d'effets secondaires toxiques serait également réduite par rapport à d'autres antibiotiques.