L'équipe de recherche du State Key Laboratory of Chemical Biology and Drug Discovery of PolyU’s Department of Applied Biology and Chemical Technology (ABCT) développe « Nusbiarylins », une nouvelle classe d'antibiotiques candidats pour lutter contre les superbactéries. L'équipe de recherche est dirigée par le Dr MA Cong. Crédit :ResearchSEA
Les nouvelles petites molécules, sur la base d'un nouvel objectif, nouvelle structure chimique et nouveau mécanisme antimicrobien, sont différents de ceux des antibiotiques existants. Les nouveaux candidats-médicaments démontrent des capacités d'inhibition de la croissance bactérienne bien plus efficaces que les antibiotiques couramment utilisés, mais sans toxicité pour les cellules humaines.
La résistance aux médicaments a été déclarée comme l'une des plus grandes menaces pour la santé mondiale en 2019 par l'Organisation mondiale de la santé, avec le SARM devenant l'une des préoccupations les plus graves. Hong Kong ne peut être épargné par l'aggravation du fléau du SARM. En 2018, il y avait 1, 218 cas signalés de SARM communautaire (SARM-CA), soit sept fois plus qu'en 2007, l'année où la maladie est devenue à déclaration obligatoire à Hong Kong. Depuis le mois d'août de cette année, il y avait déjà 839 cas signalés. Malgré d'énormes investissements dans la recherche et le développement pharmaceutique dans le monde, la recherche de nouveaux antibiotiques n'a montré aucun progrès depuis le milieu des années 80.
Le développement des « Nusbiarylines, " une nouvelle classe d'agents antimicrobiens, par l'équipe de recherche du State Key Laboratory of Chemical Biology and Drug Discovery du Département de biologie appliquée et de technologie chimique (ABCT) de PolyU, est ainsi une percée dans la lutte contre les infections bactériennes multirésistantes. L'équipe interdisciplinaire, dirigé par le Dr MA Cong, Professeur assistant en ABCT, comprend des experts de PolyU et de la Faculté de médecine de l'Université chinoise de Hong Kong.
"Notre recherche est maintenant au stade des études animales, mener des études de modèles infectieux et des études pharmacocinétiques. Ce sont les étapes critiques précédant les essais cliniques sur l'homme pour le développement de médicaments. À ce moment là, il existe très peu d'études liées aux antibiotiques pouvant franchir une telle étape dans le monde. Nos découvertes à ce jour sont très prometteuses. Nous pensons que d'autres études sur ces composés contribueront à une nouvelle ère de découverte d'antibiotiques, contribuer à la lutte contre les superbactéries, " a déclaré le Dr Ma.
Nouvelle cible identifiée par un mécanisme antimicrobien innovant
La plupart des antibiotiques actuellement sur le marché luttent contre les bactéries en perturbant sa synthèse d'ADN ou ses fonctions protéiques. Le mécanisme antimicrobien innovant développé par l'équipe PolyU se concentre sur l'inhibition de l'interaction entre deux protéines, NusB et NusE, qui est crucial pour la synthèse de l'ARN ribosomique bactérien (ARNr). En concevant de petites molécules pour perturber l'interaction NusB-NusE, la prolifération des cellules bactériennes peut ainsi être freinée.
L'équipe a développé un modèle basé sur la structure de NusB et NusE, et appliqué le criblage assisté par ordinateur au criblage d'environ 5, 000 petites molécules aux propriétés médicamenteuses à explorer pour les inhibiteurs de l'interaction NusB-NusE. Les composés présélectionnés ont ensuite été soumis à des tests d'activité antimicrobienne contre différentes souches de SARM. Un composé, (E)-2-{[(3-éthynylphényl)imino]méthyl}-4-nitrophénol (ci-après dénommé MC4), a été identifié comme ayant des capacités antibactériennes beaucoup plus efficaces que les antibiotiques couramment utilisés. La concentration minimale inhibitrice (remarque :la CMI désigne la concentration la plus faible d'un produit chimique/médicament pour empêcher la croissance bactérienne) de MC4 pour certaines souches de SARM est aussi faible que 8 g/mL, par rapport aux CMI de> 64 μg/mL démontré par deux antibiotiques du marché, oxacilline et gentamicine.
Le test de MC4 sur des cellules pulmonaires et cutanées humaines (les infections causées par le SARM surviennent souvent dans ces tissus) n'a indiqué aucune toxicité significative. Le fait que NusB et NusE n'existent que dans les bactéries et non dans les cellules humaines a également répondu aux préoccupations en matière de toxicité.
« Nusbiarylins », une nouvelle classe de candidats antibiotiques
L'équipe de recherche a encore modifié structurellement MC4 pour l'optimisation, et 167 analogues ont été synthétisés à ce jour. La nouvelle classe de composés est appelée « Nusbiarylins » (en fonction de leur protéine cible « NusB » et de leur structure « biaryl »). Le test en laboratoire de Nusbiarylins contre un panel de souches de SARM a prouvé leur activité antibactérienne constante, certains avec une CMI aussi faible que 0,125 μg/mL, bien mieux que les antibiotiques couramment utilisés, y compris la vancomycine avec une CMI de 1 g/mL qui est étiquetée comme l'antibiotique de « dernier recours » aux États-Unis.
D'autres études précliniques sur les propriétés pharmacologiques in vitro des Nusbiarylins sur des cellules humaines ont indiqué que les composés :
