Des recherches menées par l'Institut des sciences de la vie de l'Université du Michigan ont résolu un mystère vieux de près de 50 ans sur la façon dont la nature produit une grande classe de composés chimiques bioactifs.

Les résultats devraient être publiés le 23 septembre dans la revue Chimie de la nature .

Les composés, appelés alcaloïdes indoliques prénylés, ont été découverts pour la première fois dans des champignons dans les années 1970. Depuis, ils ont suscité un intérêt considérable pour leur large éventail d'applications potentielles en tant que médicaments utiles. Un composé est déjà utilisé dans le monde entier comme antiparasitaire pour le bétail.

Comprendre comment les champignons construisent ces produits chimiques est essentiel pour les reproduire et créer des variantes en laboratoire pour de nouvelles applications. Les gènes des champignons codent pour des enzymes, et ces enzymes utilisent des blocs de construction très simples pour effectuer chaque étape de la construction de la molécule complexe.

Mais malgré les connaissances de longue date sur ces composés, les chercheurs n'ont pas été en mesure de distinguer les enzymes et les réactions précises que les champignons utilisent pour les produire.

"Mais si nous pouvons réellement isoler les gènes impliqués et fabriquer ces enzymes, on devrait pouvoir recréer toute la chaîne de bio-assemblage dans un tube à essai, " a déclaré Qingyun Dan, chercheur dans le laboratoire de Janet Smith au Life Sciences Institute et auteur principal de l'étude. "Mais, jusqu'à maintenant, aucun laboratoire n'a pu le faire."

En utilisant une approche collaborative qui combine la chimie de synthèse, la génétique, enzymologie, la chimie computationnelle et la biologie structurale au cours d'une décennie, les chercheurs ont révélé le processus et découvert une surprenante torsion chimique. La dernière étape du processus d'assemblage est une réaction d'une nature presque sans précédent :la réaction de Diels-Alder.

"Cette réaction est l'un des fondements de la chimie organique de synthèse, remontant aux années 1920 quand il a été découvert pour la première fois, " a déclaré David Sherman, membre du corps professoral de LSI, l'un des auteurs principaux de l'étude.

"Mais même au cours des dernières années, il y a eu un débat majeur sur le terrain pour savoir si cette réaction existe réellement dans la nature. C'est juste le plus phénoménal, chemin inattendu vers cette classe fascinante d'alcaloïdes indoliques."

Les chercheurs pensent que découvrir l'enzyme qui permet la réaction de Diels-Alder et comprendre comment ces composés sont fabriqués dans la nature ouvre désormais deux voies passionnantes.

D'abord, l'enzyme particulière qui catalyse cette réaction de Diels-Alder pourrait aider à améliorer l'une des réactions chimiques les plus couramment utilisées. Cette enzyme effectue la réaction avec une spécificité qui surpasse de loin ce qui peut généralement être réalisé en laboratoire, ce qui signifie qu'il ne crée que le composé souhaité et aucun sous-produit involontaire.

Seconde, car les chercheurs ont pu obtenir une structure cristalline de l'enzyme réalisant la réaction de Diels-Alder, ils ont maintenant une idée claire de la façon dont l'enzyme dirige la réaction dans la nature et comment elle pourrait être exploitée pour créer de nouveaux composés à l'avenir.

"C'est un très bon exemple du pouvoir explicatif des structures cristallines, " a déclaré Sean Newmister, un chercheur dans le laboratoire de Sherman et un auteur principal de l'étude. "Nous obtenons un aperçu mécaniste de l'activité de l'enzyme que nous étudions, mais aussi un aperçu de la façon de l'utiliser comme outil pour synthétiser de nouveaux composés chimiques ayant des activités biologiques. Et c'est vraiment excitant."