Tétraarylméthanes chiraux (CTAMs) Crédit :The Hong Kong University of Science and Technology
Un groupe de scientifiques de l'Université des sciences et technologies de Hong Kong (HKUST) a réalisé une synthèse asymétrique catalytique de tétraarylméthanes par catalyse phosphorique chirale. Avec ce procédé, deux bibliothèques de CTAM structurellement distinctes ont été synthétisées efficacement avec une énantiosélectivité élevée. Une étude préliminaire de l'activité biologique a indiqué que ces molécules sphériques sont des agents anticancéreux très prometteurs.
La recherche a été publiée dans la revue Catalyse naturelle le 14 décembre 2020.
Une forte tendance vers les molécules linéaires et en forme de disque a longtemps été observée dans les molécules médicamenteuses. En revanche, les molécules sphériques ont été utilisées beaucoup moins souvent, en raison du manque d'accès efficace à ce dernier espace chimique. Spécifiquement, stratégies efficaces pour synthétiser les tétraarylméthanes, une famille unique de molécules sphériques, sont restés rares.
Tétraarylméthanes chiraux (CTAMs), une famille unique de molécules sphériques qui portent quatre groupes aryles différents avec une stéréochimie définie, restent un mystère en raison du manque de synthèse asymétrique efficace. Le défi de la synthèse asymétrique des CTAM réside non seulement dans la barrière élevée à la création de la liaison C-C extrêmement encombrée reliant le carbone central et les cycles aryle par des stratégies conventionnelles, mais aussi la difficulté de stéréodifférenciation entre les cycles aryle existants et probablement similaires lors de la fixation d'un nouveau cycle aryle au carbone central.
"La difficulté associée à la synthèse de tétraarylméthanes chiraux est que la formation de liaisons extrêmement denses autour d'un petit atome de carbone nécessite de surmonter une barrière énergétique substantielle, " dit Jianwei Sun, chercheur principal du groupe et professeur au département de chimie, HKUST. "L'autre difficulté est que le collage doit être réalisé dans une orientation 3D définie. Ces deux exigences réduisent considérablement les chances de succès, mais nous avons pu surmonter en utilisant une stratégie de marquage."
Le professeur Sun Jianwei et son équipe de recherche. Crédit :Université des sciences et technologies de Hong Kong
À partir de triarylméthanols convenablement étiquetés, le protocole tire parti des interactions de liaison hydrogène dans les intermédiaires clés para-quinone méthide et indole iminium pour construire deux bibliothèques de CTAM énantioenrichies.
"Initialement, nous avons émis l'hypothèse qu'un triarylméthane racémique avec un groupe partant sur le carbone central serait facilement activé par un catalyseur pour générer l'intermédiaire de cation triarylméthyle, " Sun continua. " Nous avons marqué différemment deux des trois groupes aryles. Lorsqu'un groupe hydroxy est attaché à l'un des groupes aryle, l'intermédiaire de la paire d'ions chiraux pourrait être davantage stabilisé en tant que quinone méthide à liaison hydrogène (QM). L'autre étiquette fournit alors une interaction de liaison hydrogène secondaire pour fournir la différenciation clé. »
Les molécules sphériques chirales synthétisées avec cette méthode ont montré une activité prometteuse contre les cellules cancéreuses ainsi que contre les entérovirus. Le groupe prévoit d'établir une bibliothèque vaste et diversifiée de ces molécules sphériques pour l'optimisation des pistes et l'étude des relations structure-activité, ce qui conduirait à terme à de nouvelles opportunités de collaboration avec une expertise en chimie médicinale, biologie chimique, biologie virale, et la pharmacologie.
« L'efficacité et la sélectivité élevées sont les points forts de notre approche asymétrique catalytique, " a noté Sun. "Nous sommes ravis de commencer cette exploration d'un nouveau paradigme de l'espace chimique jusque-là négligé."
