Les chimistes de l'Université Rice ont développé une voie de synthèse vers les azétidines, molécules qui exposent des atomes d'azote qui servent de précurseurs à la conception de médicaments. Crédit :László Kürti/Université du riz
Les chimistes de l'Université Rice veulent faire valoir un point :les atomes d'azote sont pour les carrés.
Les azotes sont le point. Les carrés sont les cadres qui les portent. Ces molécules sont appelées azétidines, et ils peuvent être utilisés comme éléments constitutifs dans la conception de médicaments.
Le laboratoire Rice du chimiste László Kürti a introduit ses azétidines dans un Angewandte Chemie papier. L'objectif du laboratoire est d'établir une bibliothèque d'échafaudages pour la conception pharmaceutique grâce à la synthèse simple d'une classe de molécules qui étaient auparavant difficiles à trouver dans la nature et très difficiles à copier.
Les azétidines apparaissent déjà dans plusieurs médicaments et sont des composants prometteurs dans le développement de traitements pour des maladies neurologiques comme la maladie de Parkinson, Syndrome de Gilles de la Tourette et trouble déficitaire de l'attention, selon les chercheurs.
Il y a donc de la valeur à faire un jeûne, voie synthétique peu coûteuse vers des azétidines avec des atomes d'azote non protégés appelés NH-azétidines - NH pour azote et hydrogène - qui ont d'abord été trouvées dans plusieurs types d'éponges de mer du Pacifique et ont été plus récemment fabriquées dans des processus de laboratoire ardus.
Les étudiants diplômés de Rice Nicole Behnke et Kaitlyn Lovato, auteurs principaux de l'article, vite compris pourquoi il y a si peu de références aux NH-azétidines synthétiques dans la littérature scientifique.
Il a fallu plus de 250 expériences aux étudiants pour optimiser leur procédé, ce qui prend environ 24 heures, y compris la purification du produit. Les molécules d'azétidine se présentent sous de nombreuses configurations, mais ils partagent tous le motif carré, un "anneau" à quatre atomes qui contient un atome d'azote et trois atomes de carbone. Ce cycle est hétérocyclique, c'est-à-dire il contient au moins deux éléments différents.
Kürti a noté que l'anneau carré est toujours connecté à un autre anneau via un atome de carbone partagé, une structure appelée spiro azétidine. De cette façon, les deux anneaux sont perpendiculaires l'un à l'autre, isoler davantage l'azote hautement réactif pour l'accès des chimistes. L'azote dans les variations du laboratoire Rice était souvent, mais pas toujours, jumelé à un "cap" d'atome d'hydrogène qui permet toujours à l'azote de réagir avec des agents extérieurs.
Un modèle montre un azote bleu exposé dans un anneau à quatre membres, la partie active d'une molécule d'azétidine. Les scientifiques de l'Université Rice ont synthétisé la molécule pour simplifier le processus de conception de médicaments. Crédit :Jeff Fitlow/Université Rice
"Le Dr Kürti s'est inspiré du mécanisme d'un processus synthétique appelé la réaction de Kulinkovich, qui est utilisé pour fabriquer des cycles tout carbone à trois chaînons, appelés cyclopropanes, qui ont l'hétéroatome (l'azote ou l'oxygène) à l'extérieur, " dit Lovato.
« Une fois que nous avons commencé à chercher à fabriquer des azétidines à quatre chaînons, nous avons constaté que la plupart d'entre eux n'avaient pas les structures NH, " dit-elle. " Les méthodes de synthèse connues produisent principalement des azétidines dans lesquelles l'atome d'azote du cycle est connecté à un carbone à l'extérieur du cycle, mais la connectivité NH était difficile d'accès directement. S'il y a du carbone là-bas, l'azote est considéré comme protégé, mais le fait d'avoir l'hydrogène là-bas le laisse libre de s'engager dans d'autres réactions."
"Une fois que vous faites cet hétérocycle NH, vous avez la possibilité de mettre ce que vous voulez sur l'azote, " dit Kürti. " Ou de le laisser tel quel. "
Un réactif au titane s'est avéré être un intermédiaire clé dans la réaction chimique, lui permettant de procéder rapidement. "Ce complexe métallique intervient dans la transformation globale, et c'est très bien car le titane est non toxique et très abondant, " il a dit.
"C'est disponible dans le commerce et pas cher, " a déclaré Behnke. " Si nous n'avons pas ajouté le titane au flacon, la réaction ne fonctionne pas."
L'équipe Rice n'a pas breveté le procédé, dit Kurti. "La réalité est que les chimistes organiques de synthèse dans le milieu universitaire peuvent apporter une grande contribution aux sciences biomédicales et à la découverte de médicaments pharmaceutiques lorsque nous développons un nouveau mécanisme ou une nouvelle réaction, " il a dit.
« Les sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques peuvent utiliser les produits de ces réactions pour créer des bibliothèques de composés structurellement diverses et les tester rapidement pour des activités biologiques sur différentes lignées cellulaires cancéreuses, pathogènes ou d'autres voies biochimiques importantes de maladies pour lesquelles ils ont des tests, " a déclaré Kürti. " Une fois qu'ils auront accès à de nouvelles structures de base comme ces spiro azétidines, c'est aux chimistes médicaux de décider des diverses fonctionnalités qu'ils souhaitent ajouter."
Muhammed Yousufuddin, professeur de chimie à l'Université de North Texas à Dallas, est co-auteur de l'article. Kürti est professeur agrégé de chimie.
Université du riz, les instituts nationaux de la santé, la National Science Foundation (NSF), la Fondation Robert A. Welch, le prix Amgen des jeunes chercheurs, le prix Biotage Young Principal Investigator Award et une bourse de recherche d'études supérieures de la NSF ont soutenu la recherche.
