Image de microscopie confocale d'un amas de cellules d'A. baumannii. Omega76 est de couleur verte, et est vu interagir avec la membrane. Crédit : Institut indien des sciences
Des chercheurs de l'Institut indien des sciences (IISc) ont conçu un peptide antimicrobien (AMP) qui peut tuer efficacement et rapidement une bactérie multirésistante notoire appelée Acinetobacter baumannii .
Cette bactérie est en tête de la liste des menaces de l'Organisation mondiale de la santé qui nécessitent de toute urgence de nouveaux antibiotiques, car elle est remarquablement apte à développer une résistance aux médicaments. C'est également l'une des six espèces responsables de la plupart des infections dans les hôpitaux et les établissements de santé.
Dans une nouvelle étude publiée dans Avancées scientifiques , Les chercheurs de l'IISc ont utilisé une approche bioinformatique pour concevoir une nouvelle protéine courte (peptide) appelée Omega76 qui peut tuer A. baumannii en brisant sa membrane cellulaire. Les souris infectées traitées avec Omega76 avaient des taux de survie bien meilleurs. L'équipe a également constaté que des doses élevées d'Omega76 administrées pendant des périodes prolongées ne produisaient aucun effet toxique. Parce qu'il est à la fois sûr et efficace, c'est un candidat prometteur pour le développement de nouveaux antibiotiques, disent les chercheurs.
La résistance aux antibiotiques est une menace mondiale croissante, en particulier pour les centaines de millions de patients qui développent des infections dans les établissements de santé. A. baumannii est particulièrement tristement célèbre pour sa capacité à développer une résistance très rapidement et à survivre pendant de longues périodes dans les hôpitaux.
Algorithme de correspondance de sous-graphes utilisé pour concevoir Omega76 (publié dans l'article Science Advances). Crédit : Institut indien des sciences
« L'importance de A. baumannii l'infection n'était pas suffisamment comprise plus tôt… Elle était considérée comme un simple bogue de plus dans l'environnement. Il est maintenant devenu une menace majeure, surtout dans les unités de soins intensifs, " dit Dipshikha Chakravortty, Professeur au Département de Microbiologie et Biologie Cellulaire, et l'un des auteurs principaux.
Les antibiotiques pour de telles infections pourraient bientôt devenir inefficaces, car la résistance aux médicaments de dernier recours comme les carbapénèmes est en augmentation. Ils ne sont pas non plus entièrement sûrs; un médicament appelé colistine, qui est considéré comme le dernier espoir pour les infections multirésistantes, s'est avéré causer de graves lésions rénales, dit le premier auteur et boursier postdoctoral Deepesh Nagarajan.
Récemment, de courts polypeptides appelés peptides antimicrobiens (AMP) qui tuent les bactéries en décomposant leurs membranes se sont révélés prometteurs en tant qu'alternatives aux antibiotiques conventionnels.
Les médicaments standard agissent en bloquant des voies ou des processus spécifiques dans les cellules bactériennes, mais les bactéries peuvent évoluer pour acquérir une résistance contre ces médicaments. "D'autre part, Les AMP perforent en fait des trous dans la membrane cellulaire bactérienne. Les risques de résistance aux médicaments sont beaucoup plus faibles car ils agissent de plusieurs manières et causent des dommages physiques réels, " dit Nagasuma Chandra, Professeur au Département de Biochimie, et un auteur principal.
Image au microscope électronique à balayage (MEB) d'A. baumannii. Crédit : Institut indien des sciences
La collaboration entre le laboratoire de biologie computationnelle de Chandra et le laboratoire de microbiologie de Chakravortty était essentielle pour le travail interdisciplinaire de conception et de test d'une nouvelle AMP. Ils se sont tournés vers la bioinformatique pour traduire les structures des AMP connues en une base de données de représentations graphiques. Puis, ils ont écrit un algorithme qui parcourrait cette base de données, optimiser pour répéter les modèles et les propriétés qui confèrent la plus grande puissance antimicrobienne, et proposer de nouvelles structures. Tendance à former des structures hélicoïdales, par exemple, était l'une des propriétés recherchées par l'algorithme, car cela contribuerait à la rupture de la membrane.
Les cinq principales structures peptidiques suggérées par l'algorithme ont été conçues et testées en laboratoire. Un de ceux-là, appelé Omega76, s'est avéré être le plus efficace pour tuer A. baumannii , éliminant complètement toutes les colonies bactériennes en une heure. Testé sur des souris infectées, six sur huit traités par Omega76 ont survécu cinq jours, alors qu'aucune des souris non traitées ne l'a fait.
L'équipe a également constaté qu'Omega76 n'a causé aucun dommage significatif aux cellules normales. Sa dose létale médiane était plus élevée que la colistine et un autre AMP récemment développé appelé pexiganan, indiquant qu'il était sûr à utiliser. Chez la souris, plusieurs doses élevées d'Omega76 pourraient être administrées sur plusieurs jours sans causer de dommages importants. Il pourrait également être administré en toute sécurité en association avec la colistine, les chercheurs ont trouvé.
"Notre collaboration nous a vraiment aidé à comprendre à la fois la conception et l'efficacité de ce peptide, " dit Chandra. Elle et Chakravortty prévoient d'améliorer encore sa conception, et explorer les utilisations cliniques telles que le traitement des plaies diabétiques et la lutte contre la septicémie en milieu hospitalier.
