Des scientifiques de l'Institut de technologie de Tokyo ont mis au point une technique rapide et pratique utilisant un réacteur à micro-écoulement pour la synthèse de pur N-carboxy anhydrides (ANC). Ils ont exploité les avantages d'effectuer la synthèse dans des conditions basiques et ont évité ses inconvénients en passant flash en conditions acides après 0,1 seconde. Cette approche leur a permis de produire plusieurs types d'ANC de manière évolutive, gain de place, et une mode moins chronophage.

La synthèse de polypeptides est d'une importance énorme dans de nombreuses applications, y compris les médicaments salvateurs et les porteurs de médicaments. À son tour, la synthèse de pur N-carboxy anhydrides (ANC) est essentiel pour le processus primaire utilisé pour préparer des polypeptides, qui est la polymérisation (chaînage) des NCA (voir Figure 1). Cependant, la seule méthode pratique de synthèse des ACN a été établie en 1922, appelée méthode de Fuchs-Farthing.

Cette méthode ancienne mais efficace a évidemment ses limites. Il nécessite des conditions acides sévères et peut provoquer une ouverture de cycle indésirable dans les NCA produits. Dans cette méthode en une étape, les acides aminés sont mélangés au phosgène pour obtenir les NCA souhaités, avec HCl et CO ² , de façon lente (deux à cinq heures) mais stable avec quelques réactions secondaires, qui diminuent la pureté du produit final.

D'un autre côté, synthétiser des ACN dans des conditions basiques est un interdit car, même si les ANC se forment très rapidement dans de telles conditions, la déprotonation de leurs groupements NH les fait polymériser, rendant cette approche irréalisable. Professeur agrégé Fuse, membre d'une équipe de scientifiques du Tokyo Institute of Technology qui a travaillé sur ce sujet, explique : « La réaction souhaitée se déroule sans à-coups dans des conditions basiques ; cependant, les conditions basiques induisent une polymérisation indésirable du produit."

Comment l'équipe a-t-elle résolu ce problème de synthèse organique ? Ils en ont déduit qu'ils pourraient d'abord faire en sorte que les réactions nécessaires se déroulent dans des conditions basiques (ce qui se produit en moins de 0,1 seconde), puis changer rapidement le pH en acide pour empêcher une polymérisation indésirable (voir la figure 2). Cette commutation flash de pH a été réalisée à l'aide du schéma illustré à la figure 3. L'équipe a utilisé un réacteur à micro-écoulement pour pouvoir mélanger les acides aminés avec le triphosgène en moins de 0,1 seconde. Puis, en ajoutant trop de triphosgène, le HCl produit change rapidement le pH de basique à acide. Finalement, pour empêcher la décomposition acide des ACN acido-labiles, ils se sont rapidement dilués avec de l'acétate d'éthyle. En utilisant cette technique, l'équipe a réussi à synthétiser des ACN en utilisant tous les acides aminés protéinogènes et plusieurs acides aminés non protéinogènes labiles aux acides.

Les NCA sont des matériaux très importants et instables, et doivent être stockés et transportés sous des températures strictement contrôlées. Cela a malheureusement limité leur utilisation. Cependant, parce que la synthèse par micro-flux est une approche facilement évolutive et peu encombrante, la méthode proposée pourrait ouvrir la voie à la synthèse à la demande et sur site des ACN.