Après des décennies de travail sans succès, les chercheurs ont déterminé la haute résolution, structure tridimensionnelle pour lipoprotéine lipase, l'enzyme qui transforme les graisses, ou triglycérides, dans la circulation sanguine et libère des nutriments pour les tissus vitaux tels que les muscles squelettiques et le cœur. Les triglycérides sont la principale source de carburant pour la plupart des cellules du corps.

La lipoprotéine lipase est responsable de la dégradation des triglycérides dans les lipoprotéines, ou des particules riches en graisses, dans la circulation sanguine. En plus de libérer des nutriments, ou des acides gras, pour les tissus importants, la lipoprotéine lipase joue un rôle clé dans la génération des lipoprotéines riches en cholestérol qui favorisent les lésions athéroscléreuses dans les artères. Depuis plus de trois décennies, des chercheurs du monde entier ont tenté de déterminer la structure de la lipoprotéine lipase, dans le but de comprendre le fonctionnement de l'enzyme et de formuler des stratégies pour réduire les taux de triglycérides dans le sang. La détermination de la structure de la lipoprotéine lipase nécessite la cristallisation de l'enzyme. Dans le cas de la lipoprotéine lipase, l'obtention de cristaux s'est avérée extrêmement difficile, probablement parce que la lipoprotéine lipase est une enzyme très instable.

Dans la nouvelle étude, des chercheurs de l'UCLA et des collaborateurs de Boston et de Copenhague ont créé des cristaux pour la lipoprotéine lipase. La percée s'est avérée être le mélange de la lipoprotéine lipase avec une autre protéine, GPIHBP1. GPIHBP1 est une protéine capillaire qui lie la lipoprotéine lipase et la transporte vers son site d'action à l'intérieur des capillaires. Lorsque la structure de la lipoprotéine lipase s'est stabilisée, GPIHBP1 a permis d'obtenir des cristaux utiles. En focalisant un faisceau de rayons X sur un cristal du complexe lipoprotéine lipase-GPIHBP1, l'équipe a résolu la structure atomique du complexe. La structure a révélé précisément comment GPIHBP1 se lie à la lipoprotéine lipase et a fourni une explication de la façon dont GPIHBP1 stabilise la structure et l'activité de la lipoprotéine lipase.

Les patients présentant des défauts génétiques de la lipoprotéine lipase ou GPIHBP1 ont des taux extrêmement élevés de triglycérides dans le sang, une conséquence de l'incapacité à décomposer les triglycérides dans les lipoprotéines. Les patients présentant des taux de triglycérides légers à modérément élevés présentent un risque accru de maladie coronarienne athéroscléreuse. Résoudre la structure du complexe lipoprotéine lipase-GPIHBP1 ouvrira la voie à la conception de stratégies pour traiter les niveaux élevés de triglycérides dans le sang. Cela comprend le développement de versions hautement stables de la lipoprotéine lipase pour la thérapie de remplacement enzymatique.

L'étude est parue dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciences .